糖化血紅蛋白與糖尿病并發癥相關性的研究進展

袁 巖,顧海軍,錢燕寧

(1.江蘇省常州市第一人民醫院麻醉科,江蘇常州,213003;2.南京醫科大學第一附屬醫院麻醉科,江蘇南京,210029)

糖尿病是由多種病因共同作用而引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征,已是嚴重威脅人類健康的公共衛生問題。因此,加強糖尿病的診斷、監控和并發癥的防治具有非常現實而重要的臨床意義。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)是一個評估糖代謝狀況的重要檢測指標。美國糖尿病協會(ADA)已將其作為糖尿病的診斷標準和控制血糖的金標準。本文對HbA1c的基本概念及其與糖尿病并發癥的相關性作一綜述。

1 HbA1c作為糖尿病診斷指標之一的臨床意義

1997年ADA專家委員會就考慮到HbA1c用于診斷糖尿病會優于血糖[1],但由于當時HbA1c檢測尚缺乏標準化方法,未推薦用于糖尿病的診斷。2003年ADA專家委員會在修訂空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)診斷標準時再次提出是否采用HbA1c作為糖尿病診斷標準,但當時眾多國家尚未開展測定HbA1c工作,HbA1c測定方法亦未標準化,故最終認為HbA1c還僅適用作糖尿病治療的監控。近年來,隨著HbA1c檢測國際標準化工作的進展,以及HbA1c在糖尿病診斷中的優勢(合理性、敏感性、特異性較高以及循證醫學證據等),2010年ADA終于在糖尿病診斷標準中將HbA1c作為新的診斷標準之一,切點為6.5%[2]。

1.1 監控糖尿病病情時,檢測HbA1c指標的優點

HbA1c由血紅蛋白與糖類(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖)經非酶促反應結合生成;其合成過程緩慢且不可逆,不受血糖濃度暫時波動的影響。它積累并持續于紅細胞120天生命期中,合成速度與紅細胞所處環境中糖的濃度成正比。因此HbA1c測定值能夠反映測定2～3個月內平均血糖水平,其百分點越高表示血糖與血紅蛋白結合越高,糖尿病病情越重[3]。目前糖尿病的實驗室檢查主要有4方面,分別是葡萄糖水平(血、尿、糖耐量)檢查、胰島素及C肽檢查、HbA1c檢查以及糖尿病相關抗體檢測。血糖、尿糖及HbA1c都是反映糖尿病血糖控制情況的指標,血糖和尿糖只能反映即刻或短期的血糖水平,提示患者當時的身體狀況,并不能作為評價長期血糖控制程度的指標。相比較之下,HbA1c在糖尿病診斷和血糖監控方面有較大優勢,它不受患者當時生理狀況的影響(無論是否處在應激狀態、是否空腹等)。

1.2 HbA1c在糖尿病診斷和鑒別診斷中的作用

HbA1c在糖尿病診斷中的作用已得到了公認,其在糖尿病的鑒別診斷中也起到特殊作用。在非應激狀態下,根據血糖或糖耐量實驗(oral glucose tolerance test,OGTT)發現高血糖時診斷糖尿病或許不難,但在應激情況下(如創傷、妊娠、急性心肌梗死、腦血管意外等),應激性高血糖也會過高、還可伴有糖尿。此時需要鑒別診斷是短暫的生理反應還是糖尿病患者胰島β細胞功能受損后的高血糖?正常人生理性應激后不會引起持續性高血糖[4],HbA1c水平不高。即使是無癥狀性糖尿病或糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)患者的血糖也會長期增高、導致HbA1c增高。因此,在這樣的情況下HbA1c水平能夠起到鑒別是否糖尿病的作用。

1.3 HbA1c在糖尿病治療和監控中的作用

目前,HbA1c已作為糖尿病患者血糖水平監控的金標準[5-6]。FPG和PBG只是當時瞬間的血糖水平,不代表被檢測者在某一時間階段內的血糖控制情況,HbA1c反映2～3個月血糖的平均水平,它不受偶然一次血糖升高或降低的影響,故可以用HbA1c水平衡量過去一個時間階段內血糖控制的水平。

HbA1c可用于預估糖尿病的臨床治療效果和監測糖尿病治療的適應性,故其可以作為糖尿病的普查和健康檢查的項目。非糖尿病患者的HbA1c的水平為4%～6%,糖尿病患者如能將HbA1c水平降低至8%以下,糖尿病的并發癥將大大降低,如果HbA1c>9%,說明患者持續性高血糖,會發生糖尿病腎病、動脈硬化、白內障等并發癥,并有可能出現酮癥酸中毒等急性并發癥。

2 HbA1c與糖尿病并發癥的相關性

早在20世紀,美國1型糖尿病控制及并發癥實驗(DCCT)[7]和英國2型糖尿病控制與并發癥關系研究(UKPDS)[8]表明:良好的血糖控制可以預防及延緩糖尿病慢性并發癥的發生發展。由于HbA1c是糖尿病患者血糖水平監控的金標準,因此,HbA1c水平與糖尿病并發癥有著密切的相關性。

2.1 HbA1c與血脂

近年來,許多研究者對糖尿病患者的HbA1c與血脂的關系進行了研究。有研究表明[9]:脂代謝異常為2型糖尿病及其并發癥的原發性病理生理過程。陳紅濤等[10]分析比較了HbA1c與血脂各項指標的相關性,得出了HbA1c與總膽固醇(total cholesterol,TC)存在正相關,與甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)關系不明顯的結論。柳婉瓊等[11]在110例患者中發現:HbA1c與TG、TC呈正相關。張臘梅等[12]分析比較了2型糖尿病患者的HbA1c達標組與不達標組的血脂濃度,得出了2型糖尿病HbA1c達標可以明顯提高 TG、LDL-C的達標率,對TC、HDL-C異常也有所改善。由此可見:HbA1c與血脂存在相關性,降低HbA1c對控制患者血脂水平具有積極意義。

2.2 HbA1c與糖尿病周圍神經病變(DPN)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者最常見的并發癥,據統計發病率高達60%～90%,其發病機制尚不十分清楚,目前多數學者認為DPN的發生與代謝、血管自身免疫、氧化應激等異常及神經體液生長因子缺乏有關[13]。分析其原因,一方面是由于糖代謝紊亂、高血糖導致神經內葡萄糖、果糖升高,神經內山梨醇糖升高,引起神經細胞內滲透壓升高,細胞腫脹、變性,導致神經脫髓鞘樣改變,從而影響神經傳導,出現周圍神經系統改變;另一方面,糖尿病的微血管病變導致神經內皮血管阻力升高,神經血流下降,神經內皮缺氧,從而導致神經軸突變性、影響神經傳遞系統。有學者對HbA1c與DPN的關系進行研究分析,向麗等[14]研究表明,糖尿病病史越長、HbA1c水平越高,周圍神經傳導速度越慢、神經病變越重;杜一平等[15]研究發現,糖尿病患者HbA1c降低后的心率變異性增高,提示支配心臟的自主神經功能受損可部分恢復。凌丹蕓等[16]研究報道,除年齡和血壓外,其他自主神經病變的影響都與血糖有關,進一步證實控制血糖是預防糖尿病并發癥的首要因素。因此控制HbA1c不僅可以減緩糖尿病患者的DPN發病及進展,還可促使部分受損神經的功能恢復。

2.3 HbA1c與心腦血管疾病

糖尿病是一種全身性疾病,可引起全身組織及器官的病變,尤以全身微血管的病變最為突出,其嚴重程度與病史的長短及血糖升高程度有關[17]。其心腦血管并發癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。已有研究表明[18-20],HbA1c升高反映了血管內皮受損程度,并與糖尿病患者心腦血管疾病的發生呈水平相關。而糖尿病大血管并發癥則是以動脈粥樣硬化為病理基礎,兩者存在著共同的炎癥反應基礎[21]。

關于HbA1c與冠心病的關系已越來越多地受到國內外研究者的重視。不少研究和臨床試驗結果都表明降低HbA1c濃度能顯著減少冠心病的發生。在針對2型糖尿病的美國前瞻性糖尿病研究中[22],HbA1c每減少1%,糖尿病患者心臟事件的風險就減少14%,外周血管疾病下降43%。Selvin等[23]對糖尿病患者HbA1c與心血管關系的薈萃分析中發現:2型糖尿病患者HbA1c水平每升高1%,并發冠心病和卒中的風險就相應增加18%,1型糖尿病也存在類似的關系;獨立于其他已知的心血管風險因子。心腦血管與HbA1c的關系也得到了歐洲癌癥與營養協會前瞻性調查(EPIC)的證實:Khaw等[24]對10232名年齡在45～79歲之間的糖尿病患者進行了6年的研究,他們仔細分析了HbA1c的數值與繼發心血管病之間的關系,在將收縮壓、早期心梗和卒中等因素并進行校正后,發現當HbA1c水平高于5%時,每增加1%,繼發心血管病的風險就升高21%。HbA1c水平和總死亡率之間也發現相似的聯系(HbA1c每升高1%,男性死亡率升高22%,女性死亡率升高28%)。更值得注意的是,當把糖尿病和HbA1c加入回歸分析模型中時,只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意義的預報因子。國內亦有研究顯示[25]:HbA1c水平與糖尿病并發冠心病及其嚴重程度密切相關,其水平降低有益于冠心病的發生率的下降。

糖尿病是缺血性腦卒中的危險因素,它不僅能引起微血管病變,也可以引起大血管病變,這些病變導致動脈粥樣硬化和微循環障礙,從而促發缺血性腦卒中[26]。Kizer等[27]研究了1691例伴有糖尿病而不伴有心血管疾病的美國印第安人HbA1c與卒中之間的關系(平均隨訪9.2年),結果發現:在校正了年齡、性別、血脂、吸煙等協同變異因素后,HbA1c與卒中發生危險因素顯著相關。Kyoko等[28]對32726名(9558男性和23168名女性)40～79歲日本志愿者進行為期6年的調查研究,結果表明當HbA1c>6%時,出血性卒中的發生率無顯著增加,但缺血性卒中的發生率顯著增高,UKPDS研究的數據[22]也顯示HbA1c確實與腦卒中發病有關,在伴有2型糖尿病的芬蘭人中發現,入組患者的HbA1c升高是首發缺血性卒中的強烈預警信號,強度高于其他經典的危險因素。國內也有諸多文獻報道[29]:HbA1c越高,神經功能缺損程度越重,且療效和預后也越差,同時HbA1c在鑒別腦卒中早期血糖增高原因的應用上具有重要的價值。在2008年北京召開的AHA2007學術年會精髓及全球心血管疾病防治進展中,戚文航指出HbA1c每下降1%,心肌梗死風險下降14%,卒中風險下降12%,由此可見,心腦血管并發癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因,控制HbA1c可降低此類疾病的發生和改善其預后。

3 檢測HbA1c水平對糖尿病病人麻醉管理的意義

從Cohort數據庫選取1474例非糖尿病患者行心臟手術的資料進行一項回顧性分析[30],其分析結果表明,患者術前如果HbA1c水平高于6.0%,則術前空腹和術中血糖高峰值明顯高于HbA1c水平正常者,其發生急性腎功能損傷的風險增加,是術后早期(30天內)死亡率增高的獨立風險因素。Moitra等[31]對244例行擇期非心臟手術成年Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平與術前和術后血糖水平之間的關系進行了前瞻性研究,對年齡、性別、種族和體重指數、手術種類和時間進行單因素或多變量回歸分析,結果發現HbA1c水平是預測術前和術后即刻血糖控制水平的可靠生物學標志。

有鑒于此,2010年ADA指南建議對于治療達標(血糖控制穩定)患者每年至少進行兩次HbA1c檢測;對更改治療方案或血糖控制未達標的患者每季度進行一次HbA1c檢測;在需要決定改變治療方案時可適時檢測HbA1c。該建議還認為將HbA1c控制在7%左右甚至更低,能降低微血管和神經病變等并發癥的發生風險;新診斷的糖尿病患者當年將HbA1c控制在7%左右或以下,將減少后期發生大血管并發癥的風險。對糖尿病病史多年、血糖仍難達標者,降低HBA1c的目標不宜太嚴。

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