多發性骨髓瘤藥物治療新進展

王 一綜述 方美云審校

近幾年來，經沙利度胺、雷利度胺和硼替唑咪等新藥治療的多發性骨髓瘤患者的預后獲得了極大的改善。然而，絕大多數患者仍然復發，因此，急需新的治療方法改善患者的預后。我們將總結一些新的治療多發性骨髓瘤的藥物及治療方案。這些藥物按照特殊的靶向機制可分為:①作用于細胞表面受體的藥物，如細胞死亡受體激活劑、酪氨酸激酶受體(tyrosine-kinase receptor，TKR)抑制劑、漿細胞單克隆抗體等;②信號通路抑制劑，如NFκB抑制劑、法呢?；D移酶(farnesyltransferase inhibitor，FTI)抑制劑、細胞分裂素(mitogen-activated protein kinase，MAPK)活化蛋白激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶向抑制劑和AKT抑制劑;③影響細胞周期的藥物，如周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependent kinase，CDK)抑制劑和極光激酶抑制劑;④未折疊蛋白反應抑制劑，如熱休克蛋白抑制劑、蛋白酶體抑制劑和聚集體形成抑制劑;⑤其他制劑，如低甲基化復合物、脫乙酰激酶抑制劑等。

1 作用于細胞表面受體的藥物

1.1 細胞表面抗體單抗

1.1.1 抗白介素6受體抗體 白介素6受體是漿細胞表達最重要的受體［1］。它與白介素6結合，導致漿細胞的增殖、抗凋亡及多藥耐藥。臨床上單獨應用抗白介素6受體抗體效果很差，但是與硼替唑咪聯合應用效果較好。臨床用抗白介素6受體抗體聯合硼替唑咪治療6例骨髓瘤患者，4例獲得部分緩解，2例獲得不確定的部分緩解［2］。

1.1.2 抗CD56單抗 CD56是與骨髓瘤細胞黏附功能有關的分子。CD56陽性患者通常會廣泛轉移且預后差。大約75%的患者漿細胞表面表達CD56抗原［3］，因此抗CD56單抗可以用于治療骨髓瘤。Ⅰ期臨床試驗正在研究中，接受治療的12例難治性骨髓瘤患者中(CD56表達陽性)，有1例獲得微小緩解，但是最大耐受劑量未確定［4］。

1.1.3 細胞表面抗原CS1單抗 細胞表面抗原CS1是1種在骨髓瘤漿細胞表面高表達的糖蛋白，證實對漿細胞的黏附起著重要作用［5］。人源化單抗在臨床前研究中有活性，但是單獨應用未見到療效［6］。

1.1.4 抗CD40單抗 CD40表達于高增殖活性的細胞及抗原遞呈細胞表面。在體外，抗CD40單抗能夠通過生長抑制信號、抗體介導的細胞殺傷作用、抗體介導的吞噬作用誘導骨髓瘤細胞凋亡。Ⅰ期臨床試驗結果顯示，32例骨髓瘤患者，僅有暫時性的 M 蛋白下降［7］。

1.2 靶向酪氨酸激酶受體的小分子抑制劑

酪氨酸激酶受體在很多腫瘤(包括多發性骨髓瘤在內)中都表達增高。因此酪氨酸激酶受體也是抗腫瘤治療的靶點，酪氨酸激酶受體抑制劑可以抑制腫瘤細胞增殖。

1.2.1 伊馬替呢和達沙替尼 這2種藥物都是酪氨酸激酶受體抑制劑。研究顯示達沙替尼的靶點血小板衍生生長因子受體在多發性骨髓瘤患者漿細胞及內皮細胞表面均激活，達沙替尼有延緩腫瘤生長及血管化的作用。達沙替尼與地塞米松、硼替唑咪、馬法蘭等有類似的治療作用。臨床上單獨應用達沙替尼治療13例復發或難治多發性骨髓瘤患者，有4例達到病情穩定［8］。伊馬替呢可以阻斷細胞周期而發揮抗腫瘤的作用，但是臨床實驗沒有得到陽性結果［9］。

1.2.2 多韋替尼 多韋替尼是纖維生長因子受體抑制劑。15%的骨髓瘤患者存在t(4;14)易位，提示預后不良。應用小分子抑制劑多韋替尼可以抑制易位細胞內纖維生長因子受體自磷酸化作用，導致細胞生長停滯及凋亡［10］?；谏鲜霭l現，多韋替尼治療骨髓瘤的Ⅰ期臨床試驗已經開始。另一種藥物AB1010用于19例t(4;14)骨髓瘤患者，患者病情未得到控制，但是加用地塞米松后，有3例治療有效，1例接近完全緩解，1例獲得部分緩解，2例獲得微小緩解［11］。

1.2.3 貝伐單抗 血管內皮生長因子不僅與血管新生有關，而且能夠通過激活細胞信號通路觸發骨髓瘤細胞的生長，生存和遷移［12］。幾種靶向血管內皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑如:貝伐單抗已經在體外證實有效。不過，這些藥物在臨床上并沒有取得預期的療效。雖然如此，這些藥物還是可以與其他藥物聯合應用發揮作用。貝伐單抗與地塞米松和雷利度胺聯合應用于10例骨髓瘤患者，有7例獲得部分緩解［13］。

1.2.4 胰島素樣生長因子受體單抗 胰島素樣生長因子是1種與骨髓瘤發病相關的細胞因子，幾乎所有的骨髓瘤細胞株和患者骨髓瘤細胞表面都發現了這種受體。它的激活可以刺激骨髓瘤細胞的增殖并保護細胞免于地塞米松或腫瘤壞死因子介導的凋亡［14］。研究顯示胰島素樣生長因子受體單抗AVE-1642和CP-751.871具有抗骨髓瘤作用，并且已經進行了臨床試驗。AVE-1642單獨治療14例骨髓瘤患者，只有1例獲得微小緩解。CP-751.871聯合地塞米松或雷帕霉素治療47例骨髓瘤患者，2例獲得完全緩解，4 例獲得部分緩解［15，16］。

1.3 直接激活外源凋亡通路的藥物

腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體受體(the TNF-related apoptosis-inducing ligand receptors，TRAIL-R)和 FASCD95是2種抗多發性骨髓瘤的靶點。有研究報道TRAIL-R配體通過與TRAIL-R結合可產生抗骨髓瘤的作用，能夠在體外誘導骨髓瘤細胞株和新分離的骨髓瘤細胞凋亡。此外，TRAIL-R配體在接種骨髓瘤細胞的小鼠體內被證實有抗骨髓瘤作用。研究采用多發性骨髓瘤細胞株和患者的細胞來鑒定TRAIL-R抗體，結果顯示大多數多發性骨髓瘤細胞對抗TRAIL-R敏感。目前有1個臨床試驗將馬帕木單抗(1種人單克隆TRAIL-R抗體)與硼替唑咪聯合用于治療復發的多發性骨髓瘤。

2 作用于信號傳導通路的分子

2.1 核轉錄因子 κB(NFκB)抑制劑

NFκB是1個轉錄因子，調節參與細胞周期及凋亡的基因。骨髓瘤細胞于骨髓微環境的相互作用能觸發NFκB依賴的細胞因子的轉錄，如白介素6。研究結果顯示，80%骨髓瘤患者調節NFκB通路的基因有特殊的突變。抑制NFκB活性的藥物在臨床前的研究中顯示了抗骨髓瘤的活性。此外，硼替唑咪也作用于這個路徑，能夠下調NFκB的活性［17］。

2.2 法呢?；D移酶抑制劑

RAS基因突變常見于進展期骨髓瘤，提示預后差。RAS通路的激活需要RAS膜定位，提示有法呢?；D移酶和二牛龍牛兒基轉移酶介導的異戊二烯基脂質修飾。因此，應用藥物直接抑制RAS的法呢化可望治療骨髓瘤，尤其是存在RAS突變的患者。法呢?；D移酶抑制劑tipifarnib進行了Ⅱ期臨床試驗，結果不理想。在接受治療的36個患者中，只有23個達到了疾病穩定。體外實驗證實，法呢酰基轉移酶抑制劑與硼替唑咪等藥物有協同作用，但是沒有相關的臨床資料［18］。

2.3 有絲分裂素激活蛋白激酶抑制劑

有絲分裂素激活蛋白激酶通路是控制細胞增殖和凋亡的重要通路。應用有絲分裂素激活蛋白激酶抑制劑(SCIOS-469)可以抑制骨髓瘤細胞的增殖，降低白介素6和血管內皮生長因子的分泌，并且與硼替唑咪有協同作用。SCIOS-469的Ⅱ期臨床試驗已經完成，治療62例復發患者，單獨應用治療28例，有24%達到疾病穩定。與硼替唑咪聯合治療34例患者，有9例獲得部分緩解，2例微小緩解，3例穩定［19］。但是這些效果可能主要源于硼替唑咪。另一種藥物是分裂素活性的蛋白激酶抑制劑AZD6244，在臨床前實驗中，有抗骨髓瘤細胞的作用。

2.4 雷帕霉素靶蛋白抑制劑

雷帕霉素靶蛋白介導蛋白質磷酸化反應，調節蛋白質合成和多蛋白表達。在體外研究的基礎上，雷帕霉素靶蛋白抑制劑，雷帕霉素及其類似物正在進行臨床實驗，單用或與雷利度胺聯合。

2.5 磷酸酰肌醇-3-激酶和磷酸化蛋白激酶B(PI3K/AKT)抑制劑

哌立福新是1種新的口服生物活性的羥基磷脂，能夠抑制AKT，在體內、體外均誘導骨髓瘤細胞的細胞毒作用。它與地塞米松、阿霉素、馬法蘭和硼替唑咪有協同作用。臨床研究應用哌立福新單獨治療48例患者，有1例達到微小緩解，22例疾病穩定。與地塞米松聯合治療37例進展期患者，31例患者可以評價，4例獲得部分緩解，8例微小緩解，15例疾病穩定［20］。此外，哌立福新與硼替唑咪加或不加地塞米松(15例)，或哌立福新與雷利度胺加地塞米松(9例)，結果分別為33%(2例部分緩解)及66%(1例幾乎完全緩解，4例部分緩解，1例微小緩解)［21］。

3 影響細胞周期的藥物

多發性骨髓瘤細胞周期失調控與漿細胞的細胞周期素過表達有關。周期素依賴蛋白激酶抑制可以抑制細胞周期素D活性，從而治療多發性骨髓瘤。體外研究證實周期素依賴蛋白激酶抑制劑有抗骨髓瘤的作用，不僅能誘導細胞周期停滯，還能誘導凋亡。臨床實驗還未開始。

極光激酶是與有絲分裂進展有關的蛋白質，臨床前研究顯示:極光激酶抑制劑能引起超二倍性和骨髓瘤細胞死亡。

4 展開蛋白反應抑制劑

未展開蛋白需要檢測和調整氨基酸的排列。每個細胞需要正確的展開蛋白反應來維持自身的穩態。腫瘤細胞代謝增強，同時骨髓瘤細胞分泌大量的免疫球蛋白，因此展開蛋白反應在骨髓瘤細胞內更加必要。如果這個過程失敗，錯誤折疊的蛋白質必須通過蛋白酶體和聚集體系統來清除。阻斷任1系統都會導致免疫球蛋白和其它有毒蛋白質的累積，最后導致細胞死亡。

4.1 熱休克蛋白抑制劑

熱休克蛋白的正常功能對骨髓瘤細胞的生存很重要，不僅因為骨髓瘤細胞要合成大量的蛋白質，而且這一系統對生存信號蛋白質具有穩定作用。研究證實熱休克蛋白在骨髓瘤細胞高表達。應用熱休克蛋白抑制劑可以導致細胞內錯誤折疊蛋白質的累積，導致細胞死亡。體外實驗顯示熱休克蛋白抑制劑有抗腫瘤的作用，并且與硼替唑咪有協同作用。Ⅱ期臨床試驗應用坦螺旋霉素與硼替唑咪聯合治療63例骨髓瘤患者。結果:13例首次應用硼替唑咪的患者有好的效果，3例完全緩解，4例部分緩解，5 例 MAX 反應［22］。

4.2 新蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑硼替唑咪與免疫調節藥物可以改善骨髓瘤的預后。新蛋白酶體抑制劑卡福咗咪(Carfilzomib)，在體外有抑制糜蛋白酶活性。已經完成了2個Ⅰ期臨床試驗，一組用于6例患者，用藥5天，隔14天后再用藥5天，結果有1例部分緩解，2例微小緩解［23］。另一組實驗，共13例患者，4例達到部分緩解，1例獲得微小緩解。這些陽性結果說明新蛋白酶體抑制劑在今后的治療中能起相對重要的作用［24］。

其他蛋白酶體抑制劑如NPI-0052，能口服利用，體外實驗證實有效，目前正在進行一期臨床試驗。還有CEP-18770，也是口服的藥物，正在初步研究中。

5 核外遺傳因子

5.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

多發性骨髓瘤患者組蛋白去乙?；富钚栽鰪姡瑢е翫NA轉錄下降，抑癌基因表達下降。組蛋白去乙?；敢种苿┠芑謴兔撘阴Ｗ饔?，通過不同的機制促進骨髓瘤細胞分化、凋亡。研究證實，組蛋白去乙酰化酶抑制劑NVP-LBH589在體外有抗骨髓瘤作用，并且能增強地塞米松、硼替唑咪、馬法蘭的作用。臨床實驗結果顯示組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA，單獨治療10例骨髓瘤患者，只有1例獲得微小緩解。ITF2357治療15例骨髓瘤患者，只有1例獲得部分緩解。SAHA與硼替唑咪聯合有兩組臨床試驗(分別入組16例和17例患者)，第1組中8例獲得部分緩解或接近完全緩解，6例疾病達到穩定［25］。第2組中4例獲得部分緩解，2例最大反應，11例疾病達到穩定［26］。與硼替唑咪和地塞米松聯合治療7例骨髓瘤患者，1例獲得完全緩解，3 例部分緩解，1 例微小緩解［27］。

5.2 去甲基化藥物。

去甲基化藥物5-氮雜胞苷具有抗骨髓瘤的作用，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗。去甲基化藥物與組蛋白去乙?；敢种苿┩瑫r應用是否有協同作用還有待于研究。

6 其他藥物

6.1 Aplidin

Aplidin是1種來源于有背囊的微小的浮游海洋動物的抗癌藥物。盡管它的靶位還不明確，但已經證實N末端激酶和p38通路與Aplidin介導的骨髓瘤細胞凋亡有關。此外，Aplidin在體外與幾種抗骨髓瘤藥物有協同作用。初步臨床實驗治療26例骨髓瘤患者(單獨應用，如果有反應再聯合地塞米松)，結果有2例獲得部分緩解，4例微小緩解，7例達到疾病穩定［28］。

6.2 三氧化二砷

三氧化二砷對多發性骨髓瘤細胞有多種作用。Ⅱ期臨床試驗是針對經過治療的難治和復發骨髓瘤患者，結果達到微小緩解或M蛋白穩定。谷胱甘肽可以抑制三氧化二砷誘導的細胞凋亡，而維生素C能夠降低谷胱甘肽的濃度，因此三氧化二砷常與維生素C聯合應用，同時聯合地塞米松。臨床試驗結果顯示:三氧化二砷、維生素C和硼替唑咪聯合治療22例患者，6例有效。三氧化二砷、維生素C和馬法蘭聯合治療65例患者，31例有效［29］。三氧化二砷對硼替唑咪和馬法蘭耐藥患者的療效，值得進一步研究［30］。

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