糖皮質(zhì)激素與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進展

姜帥,魏桂榮,梁直厚

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,武漢430022

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種慢性進行性的神經(jīng)退行性疾病,臨床上以進行性的記憶缺失及認知功能障礙為主要表現(xiàn)。在組織病理方面,AD有 3大特征,即β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在胞外沉積形成的老年斑(senile plaques,SP)、胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)、神經(jīng)元突觸的丟失及神經(jīng)細胞的凋亡。95%的AD患者為散發(fā)性,其發(fā)病仍機制目前仍未完全闡述清楚。

早在20世紀80年代Davis等[1]就發(fā)現(xiàn)AD患者的皮質(zhì)醇水平較之同齡非癡呆老年患者顯著升高,并且其升高程度與癡呆的嚴重程度平行,據(jù)此他提出AD的應激/糖皮質(zhì)激素的級聯(lián)放大作用假說,該假說認為長期慢性的應激引起進行性持續(xù)性的體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)水平升高,從而導致下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitaryadrenal,HPA)軸的負反饋功能障礙,引起海馬GC敏感神經(jīng)元的變性退化,進而出現(xiàn)進行性認知行為的失調(diào),最終發(fā)展為癡呆。隨后的研究發(fā)現(xiàn)過量的GC是通過海馬的GC受體(GC receptors,GR)發(fā)揮作用,并引起GR的下調(diào),從而導致HPA軸負反饋功能失調(diào)。近年來,大量的動物試驗及臨床研究對GC與AD之間的發(fā)病機制做了進一步的探討,證實過量的GC水平介導與AD發(fā)病相關(guān)的一系列病理生化改變,如Aβ的產(chǎn)生、tau蛋白的高度磷酸化、神經(jīng)的可塑性及氧化應激、鈣紊亂等[2-5]。與之相應的是,相關(guān)藥物的臨床試驗(如GC拮抗劑在AD患者治療中的使用)也得到了一些患者受益的結(jié)果[6]。因此,深入探討GC與AD發(fā)病之間的相互關(guān)系,對進一步闡明AD的發(fā)病機制及尋求新的治療方法具有重要意義。……