胰島素抵抗與多囊卵巢綜合征

(武漢市第五醫院婦科，湖北 武漢430050）

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS）是指青春期前后發病，卵泡膜細胞良性增生引起的雄激素生成過多造成月經紊亂、持續性排卵障礙、高雄激素血癥及卵巢多囊樣變等一系列表現[1]。胰島素促進器官、組織和細胞吸收、利用葡萄糖的效能下降時，稱胰島素抵抗(insulin resistance，IR）。葡萄糖耐量試驗(OGTT或IGTT）后，血胰島素反應高亢，但血糖反應正常，即提示存在胰島素抵抗(IR）。高胰島素血癥是胰島素抵抗狀態下胰島素調節糖代謝尚處于代償階段的標志。約有50%的多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者不同程度上存在胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，目前越來越多的研究認為胰島素抵抗及高胰島素血癥在多囊卵巢綜合征的發病中起著早期和中心作用，胰島素抵抗、高胰島素血癥是慢性高雄激素性不排卵婦女的重要特征。

1 胰島素抵抗和高胰島素血癥在PCOS中的病理生理作用

過量胰島素可引起高雄激素血癥，主要通過以下途徑：①過量胰島素通過直接或者間接作用于垂體的胰島素受體，增加黃體生成素(LH）釋放并促進卵巢和腎上腺分泌雄激素，使雄激素合成增加。②過量胰島素抑制肝臟性激素結合球蛋白(SHBG）的合成，使游離雄激素增加，增多的雙氫睪酮和雄烯二酮在外周分別向雙氫睪酮和雌酮的轉化增多，增多的雙氫睪酮導致女性男性化表現，如痤瘡和／或多毛，而雌酮的增多，使雌酮／雌二醇比值增大。由于在外周轉化的雌酮不受垂體促性腺激素的調節，導致無周期性高雌環境，可進一步反饋性地增強下丘腦／垂體的促性腺激素釋放激素／黃體生成素(GnRH／LH）分泌，LH持續高水平、無周期性分泌，不形成月經中期的LH峰，故無排卵發生。同時高LH又促進卵巢分泌雄激素，形成雄激素過多、持續無排卵的惡性循環。

胰島素水平的異常升高，刺激卵巢分泌過多的雄激素，卵巢局部過高濃度的雄激素不僅不能提高顆粒細胞芳香化酶活性及促進雌激素的產生，反而轉化為不能芳香化的雙氫睪酮，并抑制卵泡刺激素（FSH）誘導的芳香化酶活性及顆粒細胞LH受體生成，引起FSH-顆粒細胞軸的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生長速度緩慢，導致竇前卵泡和小竇狀卵泡堆積，卵泡不能發育成熟，導致大量竇卵泡積聚，形成特有的多囊卵巢的形態。

高雄激素血癥還可以引起多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者體內的脂質代謝紊亂，但可以平衡由于長期閉經對骨質的退化性影響。

2 對PCOS中胰島素抵抗的評估

2．1 胰島素抵抗在COS中的臨床征象

研究者發現近來大約有半數PCOS患者的發病與胰島素愛體絲氨酸磷酸化缺陷有關。因而認為胰島素在其發病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。這幾年的探索研究發現，垂體鄰近部位有胰島素受體，或同時存在的高IGF-1血癥可促進LH刺激的卵泡膜細胞增生，導致雄性激素過多和卵泡過早閉鎖[2]（如圖1）。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可以大大降低胰島素水平。LH與雄性激素水平相應降低也支持這一說法。胰島素升高對調節SHBG的代謝有重要作用，能讓肝臟SHBG生成相對減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。這幾年在對位于染色體11pl5．5的胰島素基因的5’-端可變數串聯重復順序(VNTR）的研究發現，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個主要易咸位點(特別是排卵性PCOS），說明胰島素VNTR多態性是PCOS的遺傳學因素。

圖1 胰島素抵抗與高雄激素血癥的關系

2．2 臨床評分法

在業內，有研究根據PCOS中對于胰島素抵抗臨床征象采用評分來判斷患者是否存在胰島素抵抗：有2型糖尿病、高血壓、心肌梗死家族史評2分，男性型脂肪分布(WHR＞0．85）、高血壓(＞140／90mmHg）、高三酰甘油(＞1．9mmol／L）、高尿酸血癥(＞386．8mmol／L）、脂肪肝(谷氨酸轉氨酶＞25IU／L或超聲密度）各判1分，總分值3分以內則基本不疑有胰島素抵抗；而≥3分則疑有胰島素抵抗，可做75g葡萄糖耐量試驗(OGTF）。

如果不測胰島素或能直接判定為糖耐量受損即可基本確定為胰島素抵抗，假如有患者血糖值正常，就可以通過測定血胰島素水平，若≥15mIU／L則也可認為存在胰島素抵抗，這個辦法簡單可行。只是這方法對年輕患者的準確率很大，因為大多數年輕患者胰島素抵抗處于代償期，尚未出現上述嚴重的代謝紊亂及等征象，因此臨床征象評分法存在一定的局限性。

3 針對性治療

早期發現和早期治療胰島素抵抗能有效治療多囊卵巢綜合癥(PCOS）患者的代謝綜合征、改善生殖功能，并能起到防治其遠期并發癥的作用，降低2型糖尿病、高血壓、缺血性心臟病、心肌梗死、高脂血癥、子宮內膜癌等疾病的發生率和嚴重程度。研究表明，約有50%PCOS患者存在著不同程度的胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥。基于胰島素抵抗／高胰島素血癥在PCOS發病中起到的重要作用，可采取以下針對性治療。

3．1 調整生活方式

同糖尿病的基礎治療措施一樣，肥胖型多囊卵巢綜合征患者也應注重調整生活方式，即限制熱量、控制飲食并進行耗能鍛煉以減輕體質量和腹圍，控制飲食的熱量可降低血清17α-羥孕酮、總睪酮、游離睪酮以及空腹胰島素水平，降低卵巢內細胞色素P450的活性，提高性激素結合球蛋白水平，改善胰島素敏感性；科學而合理的耗能鍛煉可以通過提高肝內糖原合成，上調骨骼肌葡萄糖轉運蛋白的表達，增加胰島素受體的磷酸化等一系列作用，改善胰島素抵抗性。胰島素抵抗得以改善可使雄激素水平下降，LH／FSH比值正常，進而可改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等癥狀，部分患者還可恢復排卵，有利于不孕的治療。肥胖型PCOS患者刻意地減輕體質量還能顯著改善代謝異常，降低糖尿病、高血壓及高脂血癥等的發病率，提高生活質量。

3．2 使用胰島素增敏劑

胰島素增敏劑可改善外周組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖的產生，降低胰島素的濃度，改善多囊卵巢綜合癥(PCOS）中其他相關的內分泌紊亂，促進排卵，對降低多囊卵巢綜合癥(PCOS）的近期和遠期合并癥的發生也有幫助。是胰島素抵抗的重要治療措施。目前常用的胰島素增敏劑有：

3．2．1 雙胍類 常用的雙胍類降糖藥有美迪康(鹽酸二甲雙胍）。其主要作用機制為抑制肝葡萄糖輸出，促進糖的無氧酵解，增加外周組織對糖的攝取和利用，從而改善糖代謝紊亂；提高胰島素受體的敏感性，從而改善胰島素抵抗，降低血胰島素水平。還可以增加對克羅米芬(CC，一種促排卵藥物）的敏感性，提高其促排卵效果。應用之前應先給患者做OGTT及胰島素釋放試驗，檢測血脂、血壓、激素及肝功能等，了解病人全面情況。一般劑量為1500mg／d，其副反應小，因而耐受性好，主要副作用是嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，為減輕胃腸道反應，可以采用低劑量逐漸增量法。開始劑量為500mg，1次／d，3～4d，用餐時服，然后500mg，2次／d，3～4d；500mg，3次／d，3～4d；最后加到1000mg，2次／d，連續服用3～6個月，可明顯改善患者的內分泌紊亂[3-4]。

3．2．2 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類是一類新的胰島素增敏劑，目前臨床常用的是曲格利酮、羅格列酮，它一方面可通過與高選擇激動脂質過氧化物酶體增殖激活體γ（PPARγ）結合，調節胰島素應答，逆轉胰島素抵抗(IR），降低血清胰島素水平，從而間接降低雄激素水平；另一方面作為胰島素增敏劑直接作用于卵巢，調節卵巢本身糖代謝異常所致的胰島素抵抗，使其恢復對促性腺激素的敏感性。服用方法：400mg，每日與早餐同服。Mitwally對克羅米芬拮抗的PCOS患者進行了研究，發現單獨用曲格利酮治療或與克羅米芬合用時，能顯著提高妊娠率，但要注意其對肝臟的毒性作用。另外它還有可能增加體重，并導致貧血、水潴留，甚至充血性心力衰竭，故應用時應該嚴格掌握指征，并注意觀察用藥后反應。但因為其對肝毒性大，目前美國FDA已禁止使用該藥。

3．3 抑制胰島素分泌的藥物

近年來人工合成的生長抑素類似物奧曲肽，是一種下丘腦內源性14氨基酸肽，不僅能抑制LH對促性腺激素釋放激素(GnRH）的反應性，還能減少腦下垂體生長激素的釋放，抑制胰島素的釋放，降低血中胰島素濃度，使SHBG水平升高，并恢復其糖耐量試驗中胰島素的正常反應，進而減少卵巢雄激素的產生。卵巢中存在生長抑素受體，因此奧曲肽可在卵巢直接發揮作用 ，促進排卵。

3．4 血管緊張素轉換酶(ACE）抑制劑

賴諾普利與調節卵巢內腎素-血管緊張素系統(RAS）功能相關，可加強餐后胰島素敏感性，降低血糖。口服10mg／d，連用4周，可明顯降低血清游離睪酮濃度，而不影響SHBG水平。

3．5 α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI）

阿卡波糖可通過抑制小腸粘黏膜刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶活性來抑制食物中淀粉、糊精和雙糖（如蔗糖）分解為葡萄糖，有效延緩葡萄糖在小腸內的吸收，降低餐后血糖和平均血糖。PCOS患者使用AGI，150～300mg／d，連用3個月，改善PCOS的高胰島素血癥、胰島素抵抗和高雄激素血癥[5]，促進月經恢復。

3．6 β-內啡肽受體抑制劑

β-內啡肽受體抑制劑包括納洛酮和納曲酮，能改善胰島素抵抗，但其具體效果及安全性有待進一步研究。

多囊卵巢綜合癥中胰島素抵抗的表現具有多樣化，胰島素抵抗引起多囊卵巢綜合癥的發病機制更是錯綜復雜，還有很多尚不明確的問題待解決，希望有更多進一步的相關研究能幫助明了這些問題，以便預防和／或更好地治療多囊卵巢綜合癥。

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