膽囊癌的外科治療進展

李 達，張水軍，趙永福，吳 陽，唐 哲

(鄭州大學第一附屬醫院河南省高等學校肝膽外科及消化器官移植重點學科升級實驗室 河南鄭州 450052)

鄭州大學第一附屬醫院肝膽外科 張水軍教授 審校

目前為止，手術治療仍然是可能治愈膽囊癌的唯一有效手段，國內外很多學者的研究表明，膽囊癌根治術及擴大根治術能夠有效的提升患者的術后生存率。近些年來，在國內外眾多專家學者的不懈努力下，膽囊癌的外科治療取得了很大的進步，對膽囊癌的外科治療方法也產生了很多新的更深刻的認識，其中一些觀點已經在國內外得到大部分學者的認同。本文將列舉一些膽囊癌外科治療的新認識，并探討膽囊癌外科治療日后的發展方向。

1 膽囊癌外科治療的新認識

1.1 膽囊癌根治術中的肝切除范圍的新認識 膽囊癌侵犯肝臟主要通過3條途徑:①突破肌層直接侵犯膽囊床周圍的肝實質;②通過肝內門靜脈的分支侵犯肝臟Ⅳ、Ⅴ段;③通過肝門附近及肝十二指腸韌帶內的淋巴管侵犯肝臟Ⅳ、Ⅴ段。有資料表明，膽囊癌相對較早期即可侵犯肝臟，T3、T4期膽囊癌患者中肝臟直接侵犯的比率高達80%以上。膽囊床與肝組織僅有一層結締組織，膽囊床側的腫瘤一旦穿過肌層很容易直接侵犯肝臟。有資料顯示，原發腫瘤病灶為T2期膽囊癌肝轉移灶最常見于膽囊床周圍1 cm的肝臟組織中，通常肝臟切除的范圍距腫瘤邊緣2 cm以上即足夠［1］，而T3期及絕大多數T4期患者通常需實施更大范圍的肝切除術。視腫瘤侵犯肝臟的程度，手術中肝切緣一般距腫瘤2～3 cm左右，將膽囊和鄰近膽囊床肝臟組織整塊切除。文獻報道57%的T2期膽囊癌即已存在膽囊靜脈的癌侵犯，而90%以上的膽囊靜脈與Ⅳ、Ⅴ肝段的門靜脈之間存在交通支［2］，同時有資料顯示25%的T2期膽囊癌患者已經存在Ⅳ、Ⅴ段的肝臟轉移，這說明對部分T2期患者，進行單純的膽囊切除是不夠的，應主張進行包含膽囊床肝組織楔形切除在內的標準根治術。Ohtsuka等［3］的研究表明膽囊癌肝轉移最常見的部位是臨近膽囊床的肝臟Ⅳb、Ⅴ段，國內也有資料表明采用膽囊及膽囊床楔形切除術后復發的患者中62.5%首先發現腫瘤肝內轉移［4］，這提示在部分行膽囊癌根治術的患者中，肝臟切除的范圍仍然不夠。因此，對膽囊系膜側T3～T4期膽囊癌，應主張擴大中肝葉切除的范圍，甚至行Ⅳ、Ⅴ肝段切除。對位于對系膜緣的膽囊癌，膽囊床切除與否可視腫瘤位置而不同。如癌灶位于膽囊頸部，腫瘤通過靜脈或淋巴途徑由肝門向肝內轉移的概率較大，行膽囊床楔形切除十分必要。腫瘤位于膽囊底體部者，發生肝轉移較晚，行足夠大范圍的區域淋巴結清掃是此類膽囊癌手術的重點，是否切除膽囊床肝組織并不重要。

1.2 膽囊癌手術中肝十二指腸韌帶骨骼化的新認識

肝十二指腸韌帶骨骼化清掃常常是膽囊癌根治性切除術的重要內容，然而骨骼化清掃是否必須包括肝外膽管的切除至今尚無一致意見［5，6］。傳統的觀點認為，T3、T4膽囊癌預后極差，應以姑息性治療為主。目前國內外多數學者認為，對于局部進展、遠處無轉移的T3、T4期膽囊癌，根治性切除可以延長患者的生存，但是，對根治性切除的界定、切除肝臟的多少、是否有必要切除肝外膽管等問題仍有爭議。目前多數學者認為根治性膽囊癌切除術包括:膽囊和整塊Ⅳb和Ⅴ肝段，或右半肝或右三葉切除，以及包括肝門、十二指腸韌帶淋巴結和胰頭后淋巴結［7］。雖然國外近年來也有部分學者主張將肝外膽管切除作為膽囊癌根治術的一部分［8－10］，但真正意義上的肝十二指腸韌帶內骨骼化尚未得到足夠重視。膽囊癌除了極易發生淋巴結轉移外，侵犯肝十二指腸韌帶內的肝外膽管、淋巴管及神經組織等也極為常見，Shimizu等［11］報道50例各期膽囊癌標本中30例(60%)鏡下見腫瘤侵犯肝十二指腸韌帶。國內文獻報道T3，T4期膽囊癌16例行肝門淋巴結清掃的標本中，15例(93.8%)病理發現腫瘤侵犯肝門或肝十二指腸韌帶內淋巴管、靜脈、脂肪組織和神經組織，肝十二指腸內組織形式不同的癌侵襲或單獨、復合存在［12］。顯然，僅強調局部淋巴結清掃是不夠的，唯有徹底清除肝十二指腸韌帶內受累淋巴管及神經組織，才能達到根治性切除的目的。因此可以認為“肝十二指腸韌帶內骨骼化”對于T3、T4期膽囊癌根治性切除是極為重要的。因此，有學者提出，所謂“肝十二指腸韌帶內骨骼化”應當是指肝十二指腸韌帶內血管骨骼化，即肝門血管骨骼化。許多學者注重“肝十二指腸韌帶內骨骼化(或稱脈絡化)”，但同時卻指出，當膽囊癌累及肝外膽管時應切除肝外膽管。換言之，若膽囊癌未侵及肝外膽管，則“骨骼化”的同時并非一定要將肝外膽管切除。但是應該注意到的是，保留肝外膽管的“骨骼化”或可以將淋巴結清掃，但可能達不到根治性切除的目的。其一，膽囊癌患者肝十二指腸韌帶內淋巴管、神經叢、肪組織或小血管受腫瘤侵襲有極高的發生率，只有徹底清除肝十二指腸韌帶內除了肝動脈及其分支和門靜脈之外的所有組織，才能達到真正的根治性切除。其二，肝外膽管系統是無法真正“骨骼化”的，因為若要保留肝外膽管就必須保留肝外膽管的血供，而要保留血供就不能徹底清除肝外膽管周圍軟組織，否則肝外膽管可能因缺血而萎縮、化生或壞死。其三，在膽管壁本身找到癌細胞的情況也并不少見，保留膽管可能導致腫瘤細胞殘留于膽管壁［11］。因此，切除肝外膽管應該是肝門血管骨骼化的必須步驟，是保證根治術達到根治性目的的關鍵。在此認識的基礎上，有學者提出，膽囊癌根治術應包括:整塊切除的膽囊，至少包括Ⅳb和Ⅴ肝段的肝組織，肝外膽管(至左右肝管匯合部)、肝十二指腸韌帶內軟組織及局部淋巴結(包括肝十二指腸韌帶淋巴結、肝固有動脈和胰后淋巴結)、肝動脈、門靜脈及其左右分支起始部骨骼化。有資料顯示，是否行肝門血管骨骼化對患者預后存在重要影響，對比顯示兩者預后存在顯著差異［12］，肝門血管骨骼化是T3、T4期膽囊癌行根治術取得較好療效的重要基礎，應成為膽囊癌外科治療的常規步驟。

1.3 膽囊癌手術中淋巴結清掃范圍的新認識 膽囊癌早期即有淋巴結轉移的傾向。有文獻報道，膽囊癌發生淋巴結轉移的比例高達86.6%，甚至有T2期膽囊癌清掃的肝十二指腸韌帶淋巴結中就已發現腫瘤轉移［4］。膽囊癌轉移的第1站淋巴結為膽囊管淋巴結、膽總管周圍淋巴結和肝固有動脈淋巴結。第2站淋巴結為胰十二指腸后和門靜脈后淋巴結，腹主動脈周圍淋巴結則為第3站淋巴結。文獻報道膽囊管旁、膽總管周圍、門靜脈周圍以及胰頭后上方淋巴結是發生轉移率最高的4組淋巴結［13］。據國內文獻報道，多數T3期膽囊癌淋巴結轉移已至第2站。因此，在膽囊癌根治術中，術中應常規清掃至第2站淋巴結，清掃時將血管周圍的淋巴結締組織連同血管鞘一并清掃，真正使門靜脈、肝動脈骨骼化。但即便如此，有資料顯示，已有淋巴結轉移者術后累積生存率仍顯著低于無淋巴轉移者。術后隨訪亦發現，54.2%的術后復發病例，CT等影像學檢查可見后腹膜新生結節樣軟組織塊影［4］。以上均提示目前淋巴清掃范圍可能仍然不夠徹底。因此，對條件合適的膽囊癌應常規清掃至第3站淋巴結，術中應將胰頭十二指腸圈徹底游離后充分顯露該段下腔靜脈和腹主動脈，行腹主動脈周圍骨骼化清掃，以求達到真正意義上的根治。

1.4 肝胰十二指腸切除術(HPD) 國內外學者相繼對累及膽總管、門靜脈、肝動脈和胰腺等鄰近器官，而無遠處轉移的局部進展期膽囊癌積極進行肝胰十二指腸切除術的擴大根治術，提高了腫瘤手術切除率，改善了病人生活質量，部分患者取得了延長生存期的效果。肝胰十二指腸切除術是指肝段或肝葉切除聯合胰十二指腸切除術，因此膽囊床肝楔形切除加胰十二指腸切除術并不是嚴格意義上的肝胰十二指腸切除術。該術式最早由日本學者Takasaki等報道對5例晚期膽囊癌患者成功進行了擴大右半肝切除加胰十二指腸切除術，并命名為“肝胰十二指腸切除術”。目前該手術被應用于某些晚期膽囊癌，膽管癌以及部分十二指腸壺腹部腫瘤伴肝轉移患者，不僅可以切除受累的肝臟、膽管、胰頭和十二指腸，而且有助于清掃胰周淋巴結，對某些局部進展期膽囊癌施行肝胰十二指腸切除術可以提高腫瘤切除率，改善部分患者的預后［14］。肝胰十二指腸切除術雖然可提高部分患者的生存率，但實施該手術有一定的風險，并發癥多，故應綜合考慮患者的全身情況和局部腫瘤情況嚴格選擇病例。所謂全身情況指年齡、營養、心肺肝腎功能、有無并發其他內科器質性疾患等。腫瘤局部情況指術前影象學檢查有無遠處轉移、門靜脈侵犯和血管癌栓形成，術中探查有無肝臟廣泛轉移和遠處轉移。肝胰十二指腸切除術適用于沒有遠處轉移以及腹膜廣泛播散中晚期膽囊癌患者，且腫瘤侵犯鄰近器官如肝臟、膽總管、胰頭十二指腸等或有胰頭后淋巴結轉移。此外，一般要求年齡不超過65歲，無其他內科合并癥，CT檢查肝臟有剩余的功能肝體積有30%以上者［15］。

1.5 膽囊癌手術方式選擇的新認識—根據膽囊癌的大致類型決定手術方式 長期以來，膽囊癌手術方式的選擇主要是通過術前對膽囊癌進行NEVIN分期或者TNM分期，在此基礎上選擇手術類型，近年來也有國內學者提出依據膽囊癌發現時的浸潤及轉移情況對膽囊癌進行分類，在此分類的基礎上可以更有針對性的選擇手術方式［16］，從而更好的提高手術后患者的生存時間及生活質量。這種手術方式的選擇方法更簡潔明了，有著一定的應用前景。

1.5.1 意外膽囊癌:主要是指在腹腔鏡膽囊切除手術過程中及膽囊切除術后病理診斷為膽囊癌的患者，在這些患者中，大部分病理為原位癌及早期膽囊癌，對于這種類型的膽囊癌患者，應積極進行膽囊癌根治手術，這是患者獲得長期生存的唯一有效手段。

1.5.2 肝臟型:主要是指膽囊癌直接侵犯肝臟但是沒有其他部位的轉移及浸潤，對于這種類型，可以行膽囊、肝臟楔形切除術或半肝切除術，膽囊癌可以通過膽囊靜脈，門靜脈和淋巴結造成肝內轉移，如果已經發生肝內轉移，則標準的根治術可能不能將隱匿的轉移灶完全切除，在這種情況下，應該考慮行擴大的半肝切除術或者肝右三葉切除術。

1.5.3 膽道型:主要是指膽囊癌延膽囊管侵犯肝內外膽管，或者轉移淋巴結因腫大或者粘連融合而導致膽總管受壓發生黃疸的患者，對于這一類型，應考慮在膽囊癌根治的基礎上加行膽腸吻合術。

1.5.4 肝膽型:這一類型主要是指進展期的膽囊癌可能同時侵犯肝臟及膽管系統，只要沒有遠處轉移，應考慮在膽囊癌根治術的基礎上加行肝切除、肝膽管切除術及膽腸吻合術，甚至可以考慮行肝胰十二指腸切除術，即聯合肝段或肝葉切除的胰十二指腸切除術(HPD)，HPD不僅可以切除受累的肝臟、膽管、胰頭和十二指腸，而且有助于清掃胰周淋巴結。

1.5.5 其他型:這一類型主要以胃腸道受累為主，如果不伴有肝臟或者膽道受侵犯則可以行胃腸切除術，若有十二指腸及胰頭侵犯并且不存在遠處轉移的情況下可以行胰十二指腸切除術，但是這種類型的患者通常因為受累器官廣泛而無法進行手術治療。

2 膽囊癌外科治療的發展方向

2.1 重視術中快速病理檢查 對任何可疑為膽囊癌的病例，術中均應送快速冰凍病理檢查，以明確診斷，對于病理檢查結果陽性者，無論術中是否觸及淋巴結腫大，均應做相應的淋巴結及脂肪組織清掃，對肝十二指腸韌帶進行“骨骼化”。同時，在行膽囊癌根治性切除術時對肝臟切緣做冰凍病檢亦很有必要，發現切緣陽性應改行肝臟Ⅳb或者Ⅳ加Ⅴ肝段切除。

2.2 加強膽囊癌手術的規范性 近年來隨著標準膽囊癌根治術的廣泛開展，膽囊癌術后5年的生存率有了明顯的提高，其具體要求為膽囊擴大切除(連同膽囊床3 cm的肝組織)，沿肝十二指腸韌帶清掃淋巴結組織和脂肪組織將其“骨骼化”，淋巴清掃的范圍應包括胰十二指腸切除上方淋巴結、肝總動脈周圍淋巴結和門靜脈后方淋巴結。當然，如前文所述，有學者提出肝十二指腸韌帶骨骼化應包括切除肝外膽管，只有徹底清除肝十二指腸韌帶內除了肝動脈及其分支和門靜脈之外的所有組織，才能達到真正的根治性切除。同時，淋巴結清掃的范圍應至少至第2站，有條件的患者應清掃至第3站淋巴結，即進行腹主動脈的“骨骼化”。

2.3 積極開展膽囊癌擴大根治術 對Ⅲ期和無遠處轉移或廣泛轉移的Ⅳ期病人應行膽囊癌擴大根治術，即常規清掃相關各組淋巴結、神經和脂肪組織，切除癌腫所侵犯的周圍臟器，如肝、肝內外膽管、胃、十二指腸、橫結腸和胰頭［17］。國內外文獻廣泛報道，行膽囊癌擴大根治術后，病人術后疼痛緩解、食欲增加、生存期延長等效果較明顯。行膽囊癌擴大根治術的難度有以下兩點:①淋巴結的徹底清掃。區域淋巴結清掃的徹底與否與患者的預后密切相關［18］。如按日本膽道協會(JSBS)的分類，手術清掃的淋巴結不僅為第1、2站淋巴結，即膽管周圍、胰十二指腸后上方、肝總動脈旁和門靜脈后淋巴結，還應包括第3站淋巴結，即主動脈旁、腸系膜上動脈和腹腔動脈周圍淋巴結。淋巴結清掃不徹底的原因是其與膽管、血管粘連緊密，在實際手術過程中，血管周圍淋巴結經仔細游離多可摘除，膽管旁淋巴結難以游離時可連同膽管一并切除。②肝門部膽管的足夠切除。膽囊癌可直接侵犯到肝總管和左右肝管，左右肝管因游離困難導致切除不充分。因此，有學者提出，先切開肝門板以更好地顯露左右肝管，再沿門靜脈及其左右分支的前方進行分離，如此既可減少損傷血管，又可較易游離左右膽管至足夠長度［12］。行膽囊癌擴大根治術對臟器的切除雖無太大困難，但對行胰十二指腸切除術應嚴格掌握指征。膽囊癌直接侵犯胰頭并不多見，若僅侵犯十二指腸，可行十二指腸局部切除;若胰頭周圍淋巴結腫大，可行淋巴結切除，對胰腺表面的破損予以縫合修補。

2.4 積極進行再手術 對膽囊良性疾病行膽囊切除術，術后病理報告為膽囊癌侵及膽囊肌層或全層者，或報告膽囊管殘端陽性者，不論肝十二指腸韌帶內淋巴結有無腫大，均應積極進行二次手術，目前，國內外多數學者均認同，對膽囊切除術后病理報告膽囊癌的病例，除0期外均應及時進行根治性再手術，手術時應將第1、2站淋巴結，必要時第3站淋巴結進行清掃。Ouchi等在對498例意外膽囊癌的研究中發現，二次根治性手術能夠明顯改善患者的預后，再次行膽囊癌根治術其術后5年生存率明顯高于僅行膽囊切除者，是否行二次手術是決定膽囊癌患者長期生存的預后因素。［19］

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