腎功能不全對人體藥物代謝動力學的影響

劉延錦，張勝軍，韓 娜，婁安峰

(1.鄭州大學第一附屬醫院 護理部 河南 鄭州 450052;2.河南省高等學校重點開放實驗室 河南 鄭州450052)

藥物代謝動力學是研究藥物在體內過程定量規律的科學，腎臟作為藥物代謝的重要器官，大多數藥物的吸收、蛋白結合、分布、代謝轉化及排泄過程都與其有關。腎功能不全(renal insufficiency，RI)是指由多種原因引起的腎小球嚴重破壞的臨床綜合癥候群。研究［1］顯示RI不僅影響藥物的藥物代謝動力學過程，且直接影響藥效，加重其毒副作用，而藥物超負荷又可使腎功能進一步惡化，最終形成惡性循環。從20世紀60年代，腎功能不全對藥代動力學的影響開始逐漸被人們關注，隨著研究的不斷進展，已經逐漸引起了國內外學者的重視。張袁超博士曾經總結FDA 5年(2003－2007)94種新藥申報資料［2］，其中57%的新藥申報材料中有關于腎臟損傷研究數據，44%的新藥申報材料中有關于腎臟透析患者的藥代動力學的數據，41%的新藥申報材料中包含了對慢性腎衰竭(CRF)病人調整用藥劑量的建議。深入研究藥物腎損害，對降低臨床前新藥開發風險、CRF患者臨床合理用藥、早期發現不良反應及根據參數變化調整給藥劑量和給藥方式等有效防治措施，最大限度地保證藥物的效果和減少不良反應，對腎功能不全患者的藥物治療有重要意義［3，4］。本文就腎功能不全對藥物代謝動力學影響的最新進展作一簡要綜述。

1 腎功能不全對藥代動力學的影響

近年來，許多學者對腎功能改變及其對藥代、藥效和藥物毒副作用的影響及其機制進行了大量研究［5－9］，各種結論不一。由最初認為急、慢性腎衰竭時需要及時調整藥物劑量，并且將其作為臨床藥物代謝動力學的基本原理，到后來，推測主要經肝臟代謝的藥物，在腎功能不全時藥代動力學不會受到影響，故不需要做劑量的調整。然而，最近幾年不斷出現的許多新的研究結果又使這種推測受到質疑，許多學者發現，慢性腎功能衰竭時對藥物的代謝和運轉，包括在肝臟、腎臟和腸道的過程都有影響，對主要經腎臟排泄的藥物，以及經肝臟、腸道等途徑排泄的藥物都有影響，尤其對治療窗較窄的藥物影響更甚。

1.1 主要經腎臟途徑排泄的藥物 腎功能不全時，對于排泄途徑主要為經腎排泄的藥物而言，其藥物代謝動力學參數主要表現為藥物消除半衰期(t1/2)不同程度的延長，藥時曲線下面積(AUC(0－t)及 AUC(0－∞))不同程度增加，藥物清除率(Cl)下降［5，7，10］。有報道［11］對20名腎功能不全受試者進行研究，CKD1-3期組與CKD4～5期組分別單次靜滴1 000 mg頭孢呋辛后，發現CKD 4～5期患者較 CKD 1～3期，t1/2明顯延長，AUC(0－t)及 AUC(0－∞)明顯增加;而藥物清除率(Cl)、表觀分布容積(Vz)及12 h尿藥累積排泄率均明顯降低。另有報道［12］將12例不同腎功能狀態伴感染的病人分為腎功能正常組與腎功能衰竭組各6例，分別靜脈注射單劑量頭孢地嗪16.2 mg/kg，其藥動學參數顯示，腎功能衰竭組AUC顯著增加，t1/2為正常組3倍，藥物清除速率常數、體內總清除率、經腎清除率、經腎清除分數都顯著下降，而表觀分布容積在兩組間無顯著差異。段金菊［13］等對8名腎功能衰竭患者(腎移植患者)和8名腎功能正常患者進行了研究，分別使用1.6 mg·kg－1鹽酸羅哌卡因硬膜外麻醉后，測得腎衰組較腎功能正常組消除半衰期t1/2β顯著延長。另有研究［14］也顯示，靜滴乳酸環丙沙星注射液中重度腎功能受損組較輕度及正常腎功能組 t1/2α、t1/2β延長，Cl下降。

中藥與中成藥是我國的國粹，其毒、副作用長期以來并沒有引起人們的重視。越來越多的研究表明，中藥或中成藥也有毒副作用，其腎臟毒性也值得關注，尤其是腎功能不全需要用藥的患者。

隨著年齡的增長，腎功能有一定程度的衰退［15］。齊慧敏［16］等對44名健康成年與老年受試者進行了研究，間隔12 h連續7次靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦后，發現老年男性組較成年男性組 Ccr、Cl明顯下降，AUC、Cmax明顯升高。此外，有研究［17］也發現10 例健康老年受試者(老年組)和10例健康年輕受試者(青年組)的去甲萬古霉素的藥物動力學參數結果顯示老年組較青年組，藥物從體內消除減慢，即Cl減慢、T1/2β延長，AUC增大。Muirhead［18］等研究發現，單劑量口服50 mg西地那非后正常老年組較正常青年組AUC、Cmax升高，T1/2延長。這些研究說明健康人不同的腎功能水平，對藥物代謝動力學的影響可能也會有差異。可以看出，對于排泄途徑主要為經腎排泄的藥物，腎功能不全時，其藥代動力學參數特征為:隨著腎功能損害的嚴重程度的增加，Cl與Vz降低，而t1/2顯著延長、AUC增加，藥物在體內的蓄積隨著腎功能不全的嚴重程度而逐漸加重［19－22］。

1.2 經非腎臟途徑排泄的藥物 在對主要經腎臟途徑排泄的藥物進行研究的同時，許多學者也對一些主要通過腎外途徑排泄的藥物進行了研究。有研究顯示，此類藥物在腎功能不全時其藥物代謝動力學也會發生改變。西地那非是主要經肝臟(細胞色素P-450同功酶3A4途徑)清除的藥物，Muirhead［18］等研究卻發現，單劑量口服50 mg西地那非后，腎功能損害組較腎功能正常組AUC、Cmax升高，Cl下降。阿立哌唑也是主要經肝臟清除的藥物，Mallikaarjun［23］等對7名腎功能正常與6名腎功能嚴重受損的患者進行了研究，受試者分別口服單劑量阿立哌唑15 mg后，腎功能損害組較腎功能正常組Cmax升高，藥時曲線下t(0－∞)降低。然而，Aweeka［24］等將受試者按肌酐清除率分為腎功能正常組、腎功能輕微受損組、腎功能中度受損組、腎功能重度受損組，4組受試者分別口服齊拉西酮后發現腎功能輕微受損到中度受損對其藥動學的無顯著影響。Pere［25］等對20例中重度腎功能不全的病人與10例健康志愿者進行了試驗，在分別靜脈注射羅哌卡因1.0 mg·kg－1之后發現，腎功能不全對羅哌卡因的藥物代謝動力學影響很小甚至無影響。另外，Schmid［26］等對4組不同程度腎功能不全的患者(每組6例)進行了研究，受試者分別吸入400 μg的阿地溴銨后，發現各組受試者的藥物代謝動力學并無統計學差異。對于此類主要代謝途徑為非腎臟的藥物，腎功能不全時其藥代動力學無顯著影響，不會引起藥物在體內的蓄積，因而無需做劑量調整。

可見，對于排泄途徑為肝臟、腸道或其他非腎臟途徑的藥物，許多學者認為腎功能不全也會改變其主要的藥代動力學參數，部分學者則認為影響不大甚至沒有顯著影響。各種研究結果不一的原因，可能是由于一些研究中樣本例數不足或者研究條件、設計方法、儀器設備的不同所致。而導致腎功能不全對藥代動力學產生影響的原因，則是多方面的。

2 腎功能不全對藥物代謝動力學影響的機制

盡管藥物在人體內的排泄途徑很多，但是多數藥物以原型通過腎臟排出體外，和/或者通過肝臟代謝的形式排出體外，對于僅僅通過腎臟排泄機制消除的藥物，腎功能不全可導致其藥代動力學性質(PK)的改變［27］。腎功能不全以多種方式明顯影響藥物的吸收、蛋白結合、分布、代謝及排泄過程。首先，腎功能不全時腎小球濾過功能顯著減退的直接結果是藥物及其代謝產物的清除降低;其次，腎功能不全不是獨立的影響藥物代謝的因素，尿毒癥時通過改變血漿結合蛋白和/或肝臟的代謝，也能改變藥物的體內代謝過程［28］。并且，因腎功能不全而出現的體內毒素和代謝產物蓄積、水電解質及酸堿平衡失調以及改變大分子蛋白或轉運酶的活性而也會導致藥物代謝途徑的改變。

2.1 對藥物吸收的影響 腎功能不全主要引起藥物吸收速率降低、吸收量減少，從而影響藥物達峰時間和濃度。慢性腎功能不全時，胃腸功能紊亂、植物神經病變、肝功能減退等可導致藥物吸收減少、生物利用度降低。以及腎功能不全時患者內環境的改變均可造成藥物的蓄積、吸收速度減慢。

2.2 對藥物在體內分布的影響 據文獻資料報道［8，29］，藥物的體內分布主要依賴于藥物的理化性質及其與血漿蛋白的結合率，腎功能衰竭可以改變藥物的吸收、蛋白結合率及代謝轉化過程，加重藥物毒副作用。RI可使藥物的蛋白結合率發生改變，主要表現在可使酸性藥物的蛋白結合率下降，游離部分增加，而堿性藥物不變［29］;隨著腎損害的進展，腎臟分泌的陽離子轉運蛋白與陰離子轉運蛋白也下降，而這些轉運蛋白與許多藥物在體內的分布有關，而且與藥物的腎臟排泄有關［30－31］;藥物代謝產物的蓄積可能干擾藥物本身與蛋白的結合，藥物蛋白結合率的下降，可使游離型藥物增加，由于在體內只有游離型的藥物才具有藥理活性，腎功能衰竭時，隨著藥物蛋白結合率的下降，可能只需要較低的血藥濃度，即可達到療效。機制可能是由于表面結合蛋白構象發生改變，導致蛋白親合力下降，或者競爭小分子，從而導致代謝產物累積。此外，腎功能不全時，體液pH值變化、低蛋白血癥和分布容積改變，均可影響藥物的體內分布。

2.3 對藥物代謝的影響 一些研究［32，33］發現腎臟損傷對藥代動力學的影響主要表現在對藥物的代謝和轉運方面。CRF對藥物代謝的影響主要經過主動轉運方式消除(非腎消除)而改變藥物的藥代動力學參數，而非通常人們所認為的通過藥物排泄途徑影響藥代動力學。腎臟作為僅次于肝臟的代謝器官，亦有氧化酶存在，雖其量較少，每克組織中腎臟的細胞色素-P450(CYP)活性估計為肝臟CYP活性的20%，并且腎臟也參與結合反應［34］，亦能促進主要經腎臟代謝藥物的代謝過程。慢性腎功能衰竭時，例如酸化和乙酰化這些結合反應也會受損。此外，腎功能不全時腎小球濾過率下降引起藥物及其代謝產物排泄減少導致蓄積，尿毒癥毒素以及繼發的各種內環境紊亂也可干擾肝臟代謝酶功能，進而影響主要代謝途徑在肝臟的藥物代謝，因而，各種藥物的代謝過程、轉化速率和途徑都可受到不同程度的影響。

2.4 對藥物排泄的影響 許多報道［35，36］顯示，腎功能不全時腎小球濾過率發生改變，腎臟排泄速度減慢或清除量降低，主要經腎臟排泄的藥物及其活性代謝產物易在體內蓄積，進而導致半衰期延長，藥物的毒副作用發生率明顯增高，尤其是治療窗較窄的藥物毒副作用發生率增高更加明顯。每克組織中腎臟的CYP活性估計為肝臟CYP活性的20%，腎臟質量是肝臟質量的五分之一［36，37］，因而腎臟細胞色素 P-450可能在總體的代謝活動中僅僅占很少一部分。不過，對于那些主要經腎臟排泄的藥物，腎臟可能起著非常重要的作用，因為腎臟組織的血流量是肝臟的3－5倍。隨著慢性腎功能衰竭的發展，藥物的腎臟代謝容量下降，腎功能損害同樣可以通過影響藥物的代謝酶和運輸的方式，導致非腎清除率的改變，引起非腎清除率下降。因而，主要經非腎臟途徑清除的藥物，其排泄也會受到影響。尤其是對治療窗窄，毒性大的藥物應調整其給藥劑量或間隔時間。

腎功能不全對藥物代謝動力學的影響不是獨立的腎臟因素，而是以腎功能不全引起的一系列其他臟器、組織、內環境的改變等多種方式明顯影響藥物的吸收、蛋白結合、分布、代謝及排泄過程。因此，對于腎衰竭患者給藥物，尤其是使用治療窗較窄的藥物，調整給藥劑量可以優化腎衰患者的用藥風險－效益比。

3 展望

腎功能不全對主要經腎臟清除的藥物，甚至非腎清除的藥物的藥代動力學都有影響，導致主要的藥代動力學參數改變，表現為藥時曲線下面積(AUC)不同程度的增加，藥物的清除半衰期(t1/2)延長，藥物清除率(Cl)下降。造成這種影響的原因也是多方面的，最主要的是由腎功能不全引起的全身其他臟器、組織或內環境一系列的改變，從而影響了藥物的吸收、蛋白結合、組織分布、代謝及排泄清除過程。然而，由于個體差異性，健康人腎功能的不同水平對藥物的藥代動力學有無影響研究較少，期待更進一步新的研究。

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