新型抗球蟲藥癸氧喹酯研究進展

聶月美 王 麗

新型抗球蟲藥癸氧喹酯研究進展

聶月美 王 麗

聶月美，浙江匯能動物藥品有限公司，314422，浙江海寧市長安鎮春潮路3號。

王麗，單位及通訊地址同第一作者。

雞球蟲病是由一種或幾種雞艾美耳球蟲(Eimeria)引起的以腸道病變為主的細胞內寄生蟲病，其發病率為50%～70%，死亡率20%～30%，嚴重時高達80%。據估計，全球每年因雞球蟲病造成的損失可達30億英鎊，經濟損失非常大。目前球蟲病的防治主要以藥物為主，癸氧喹酯是目前防治雞球蟲病的主要有效藥物之一。本文主要從癸氧喹酯的理化性質、作用機制、應用效果、安全毒理學研究、代謝消除研究等方面進行綜述。

1 癸氧喹酯的理化性質

癸氧喹酯 (Decoquinate)是一種喹啉類抗球蟲藥物，又名地考喹酯、敵球素，化學名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯。呈類白色或微黃色結晶性粉末，無臭，幾乎不溶于水，在甲醇中的溶解度為0.1%，氯仿中的溶解度為0.3%，乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和甲苯中的溶解度小于0.1%，在0.1 N NaOH甲醇溶液中的溶解度為1.4%。癸氧喹酯為親脂性化合物，熔點為242～245℃，穩定性好。分子式為C24H35NO5，分子量為417.55，結構式見圖1。

圖1 癸氧喹酯的結構式

2 癸氧喹酯的作用機制

癸氧喹酯主要對子孢子和第一代裂殖體起作用，對防治7種艾美耳球蟲均有效。作用位點是蟲體細胞內細胞色素bC1復合物，通過阻斷球蟲線粒體內細胞色素系統中的電子傳遞即從輔酶Q到細胞色素C的傳遞過程而抑制進入上皮細胞的子孢子的發育，同時對第一代裂殖體極具殺傷作用。癸氧喹酯在球蟲生活史的早期即開始發揮作用，從而避免家禽及家畜腸道受到損害。

3 癸氧喹酯在畜禽中的應用效果

3.1 癸氧喹酯在家禽上的應用效果

Hodgson和Lucas給肉雞連續42 d飼喂40mg/kg和400mg/kg癸氧喹酯。結果表明，兩個癸氧喹酯試驗組的采食量和增重顯著高于對照組，試驗期間未發現任何異常現象，試驗結束屠宰解剖也未發現病理變化。

索勛等對癸氧喹酯的抗球蟲藥效進行了研究。結果顯示，40、30、20mg/kg三個癸氧喹酯組和5mg/kg馬度米星銨組的抗球蟲指數(ACI)均大于180，屬于高效抗球蟲藥物，但在癸氧喹酯組的糞便和盲腸中均未發現卵囊，而馬度米星銨組的糞便和盲腸中均有卵囊，說明馬度米星銨已產生柔嫩艾美耳球蟲耐藥突變蟲株。

都業良等進行了癸氧喹酯對雞感染柔嫩艾美耳球蟲的療效研究。結果表明，癸氧喹酯低、中、高劑量組(13.6、27.2和54.4mg/kg)的抗球蟲指數分別為181.29、182.65和181.61，屬于高效抗球蟲藥物。癸氧喹酯與馬度米星銨聯合用藥組(13.6mg/kg+2.5mg/kg)和癸氧喹酯與妥曲珠利聯合用藥組(13.6 mg/kg+12.5 mg/kg)的抗球蟲指數達到了194.37和197.89，說明癸氧喹酯與其他藥物聯合使用效果更佳。

余東游研究發現，癸氧喹酯組試驗雞的相對增重顯著高于攻蟲對照組，而盲腸病變計分和每克糞便卵囊顯著降低，表明癸氧喹酯能抑制艾美耳球蟲在雞腸道內生長繁殖，顯著降低雞盲腸病變程度，促進病雞的康復和生長。

Guo用2株對藥物敏感的柔嫩艾美耳球蟲實驗室蟲株和20株艾美耳球蟲野毒株對癸氧喹酯的抗球蟲藥效進行了評價，野毒株由使用不同抗球蟲藥物史（包括馬度米星銨）的中國養殖場分離獲得。結果表明，20、30、40mg/kg癸氧喹酯和5mg/kg馬度米星銨對艾美耳球蟲實驗室株均有效，但癸氧喹酯的效果要好于馬度米星銨。癸氧喹酯和馬度米星銨都顯著提高了感染柔嫩艾美耳球蟲雞只的增重，盲腸病變也得到了有效控制。使用癸氧喹酯的雞只糞便中沒有球蟲卵囊，但馬度米星銨組雞只糞便中則有球蟲卵囊檢出。根據有無球蟲卵囊檢出作為判定標準，20種艾美耳球蟲野毒株中有18株對馬度米星銨產生了耐藥性，而20 mg/kg癸氧喹酯即可完全控制20種艾美耳球蟲野毒株。

3.2 癸氧喹酯在兔子上的應用效果

癸氧喹酯可用于防治兔子球蟲病。在飼料中添加100 mg/kg癸氧喹酯能夠有效抑制兔子的腸艾美耳球蟲、裴氏艾美耳球蟲、中型艾美耳球蟲、大型艾美耳球蟲和穿孔艾美耳球蟲。Morel-saives報道，在母兔懷孕階段飼喂8周60mg/kg癸氧喹酯，母兔的卵囊排泄數量從396000個/g糞便減少到3200個/g糞便；在育肥兔階段飼喂8周60mg/kg癸氧喹酯，兔子的死亡率從15.1%降低到11.1%。

3.3 癸氧喹酯在反芻動物上的應用效果

Morand-Fehr進行了為期5年的癸氧喹酯對阿爾卑斯山小母山羊生長性能和產奶性能影響的研究試驗。S組山羊在斷奶前和斷奶后3周1 d 2次飼喂0.3mg/kg體重磺胺二甲嘧啶，D30組山羊從斷奶前8 d到斷奶后30 d飼喂1mg/kg體重癸氧喹酯，D75組山羊從斷奶前8 d到斷奶后75 d飼喂1 mg/kg體重癸氧喹酯。結果顯示，7個月時，兩個癸氧喹酯組山羊的體重均比磺胺二甲嘧啶組高1.4～4.8 kg。D75組增重效果顯著高于D30組，且飼料轉化率也比D30組高。D75組能提高初產山羊100 d和200 d的產奶量。究其原因可能是飼喂癸氧喹酯的山羊在配種和生產期間有較大的體重。Fox和Jurjanz發現，癸氧喹酯對牛的球蟲病有抑制作用。此外，Mage等發現，癸氧喹酯對羔羊球蟲病也有抑制作用。Foreyt和Mage發現，癸氧喹酯對小山羊球蟲病也有抑制作用。Roselyne等評價了癸氧喹酯每天以2.5 mg/kg劑量連續給藥21 d來預防羔羊隱孢子蟲病效果。研究表明，癸氧喹酯可以明顯減少羔羊隱孢子蟲的發病率，盡管沒有根除羔羊的隱孢子蟲病，但有顯著的改良作用，減少了腹瀉的發生和蟲卵的外排。

4 癸氧喹酯的安全毒理學研究

4.1 癸氧喹酯的安全性研究

4.1.1 對雞的安全性研究

Hodgson和Lucas用癸氧喹酯對肉雞進行了耐受性試驗。在肉雞中連續42 d飼喂推薦劑量的癸氧喹酯（40mg/kg飼料）和推薦劑量10倍的癸氧喹酯（即400 mg/kg飼料），每天記錄采食量和飲水量，每周稱重一次。試驗期間未發現任何異常現象，試驗結束后屠宰剖解也未發現病理變化，且雞只增重和采食量均顯著增加，說明癸氧喹酯對雞是安全的，即使在飼料中添加400 mg/kg癸氧喹酯，對肉雞健康和生長也均無副作用。

4.1.2 對腸道菌群的安全性研究

從健康或發病雞消化道中分離出各種細菌104株，采用瓊脂稀釋法測定癸氧喹酯對這些細菌的最小抑菌濃度(MIC)。結果發現，癸氧喹酯對雞消化道中大多數細菌（92%）如乳酸桿菌、梭菌、腸球菌、埃希氏菌、沙門氏菌、葡萄球菌、假單胞菌、克雷伯氏菌、脆弱桿菌等的最小抑菌濃度＞64mg/l，這一濃度遠遠高于癸氧喹酯在雞消化道中能夠達到的濃度，因此，癸氧喹酯對雞消化道中菌群的影響是極小的。

4.1.3 對兔子的安全性研究

Mercier進行了兔子對癸氧喹酯的耐受性試驗。給剛斷奶的兔子喂含0、72、120和200 mg/kg癸氧喹酯日糧，分別于14、42和56 d稱重，并于56 d進行屠宰。結果顯示，試驗組和對照組之間在增重、采食量、死亡率、發病率上沒有顯著差異，說明兔子對癸氧喹酯的耐受性很高，即使添加200 mg/kg（推薦量的3倍）也沒發生任何毒副作用。

4.1.4 對人的安全性

癸氧喹酯對人是安全的。據亞急性試驗推算癸氧喹酯的每日允許攝入量(ADI)為0.075 mg/kg體重。癸氧喹酯對呼吸系統、眼睛和皮膚均無刺激作用，因此對生產操作人員也是安全的。

4.1.5 對環境的安全性研究

Keirs研究發現，癸氧喹酯在砂壤土、土壤和粘壤土中的消散半衰期（DT50）分別為96、140和116 d。Chapleo進行了癸氧喹酯對土壤微生物的試驗，研究發現其對土壤有機物的呼吸和硝化作用無顯著影響。Chapleo發現，即使癸氧喹酯濃度高達100 mg/kg，其對植物種子的出苗和生長都沒有影響。Hargreaves研究發現，癸氧喹酯對土壤中蚯蚓的生長和繁殖無影響濃度（NOEC）達1000mg/kg干體重以上。癸氧喹酯對水生生物如藻類、甲殼類、魚類和底棲類的生長都沒有顯著影響，對地下水、地表水的影響都很小。因此，癸氧喹酯在推薦劑量范圍內使用不會對陸地環境和水環境構成威脅。

4.2 癸氧喹酯的毒理學研究

癸氧喹酯的毒性很小。急性經口毒性試驗表明，無論是鳥類還是哺乳動物口服癸氧喹酯5000 mg/kg體重無任何中毒跡象，即LD50＞5000 mg/kg體重。Farr給10只Wistar大鼠（雌雄各半）分別單劑量口服5000mg/kg體重的癸氧喹酯水溶液，結果顯示，5 d后未發現任何不良反應。Huffman報道，10只Sprague-Dawley大鼠（雌雄各半）分別單劑量口服5000mg/kg體重的癸氧喹酯的純粉，試驗期間未發現大鼠死亡，臨床觀察和體增重未發現任何異常。Huffman亞急性毒性試驗表明，給大鼠以2000 mg/kg體重的劑量口服癸氧喹酯混懸液，連續飼喂12 d，每天進行臨床觀察并進行體重測定一直到停藥后16 d，結果未發現不良反應，尸檢結果也表明無任何病理變化。Huffman用200和1000mg/kg體重劑量的癸氧喹酯在大鼠上進行為期2年的慢性毒性試驗表明，癸氧喹酯對大鼠的死亡率、體重沒有影響，血液生化及組織病理學檢查均無變化。

癸氧喹酯無遺傳毒性。Ohta等報道，癸氧喹酯進行多次的Ames試驗以及在體外用哺乳動物細胞進行的細胞遺傳學測定均表明，癸氧喹酯無致基因突變性。

癸氧喹酯無致癌性。Diot等對大鼠進行的為期2年的慢性毒性試驗結果顯示，癸氧喹酯不會引起腫瘤的發生。重復經口染毒研究也進一步表明，癸氧喹酯與致癌性無關。

癸氧喹酯無致畸性。Edwards從母鼠懷孕的第6～16 d分別飼喂0、100 mg/kg和300 mg/kg體重癸氧喹酯，結果發現，母鼠的增重和采食量沒有受到影響，產仔數、胎兒重和死胎數也未受到影響，胎兒肉眼檢查，顯示對胎兒發育也沒有影響。因此，癸氧喹酯沒有母體毒性、胚胎毒性和致畸性，但每天300mg/kg體重的劑量可能會導致胎兒的骨骼發育遲緩。

癸氧喹酯無繁殖毒性。Huffman在大鼠繁殖前2個月開始飼喂含有200和1000mg/kg癸氧喹酯的日糧，連續繁殖3代，結果發現，癸氧喹酯對大鼠的性欲、受胎率、懷孕期、死胎率、產仔數、存活率、產仔重、哺乳期、性別比例和產畸形率均無影響。

5 癸氧喹酯的代謝消除研究

5.1 代謝特點

分別用14C標記的癸氧喹酯以最大推薦量（40 mg/kg飼料）的2倍和20倍劑量飼喂雞，結果表明，癸氧喹酯是親脂性化合物，口服后吸收很快，1 h后即可達到抗球蟲的有效濃度，3 d后濃度達到代謝峰值。癸氧喹酯吸收后迅速分布到全身組織，其中肝臟、腎臟、肌肉和皮膚中含量較高，膽汁中的濃度明顯高于血液及尿液中的濃度。吸收后的癸氧喹酯在體內消除很快，用藥24 h和48 h后，用藥劑量的90%和100%被排泄，大部分是通過膽汁和糞便以原藥形式排出，尿中排出的藥物非常有限（約1%）。

不同種類的動物對藥物的代謝情況有所不同，癸氧喹酯在大鼠體內產生3種代謝產物，代謝產物分布于肝臟、腎臟、肌肉和皮膚中，但不能測定出結構；在反芻動物體內有2種代謝產物，主要排泄途徑為糞和尿；綿羊尿中排泄出總劑量的36%，有35%在24 h內排出，在3 d內尿中癸氧喹酯及代謝產物完全排出。

5.2 殘留性

Lynch連續6 d給雞（雌雄各9只）飼喂含14C標記的癸氧喹酯40 mg/kg，收集排泄物，于停藥后第1、3、5 d進行屠宰并收集組織樣品，分別用測定總放射能和高效液相色譜（HPLC）的方法檢測癸氧喹酯在組織內的殘留量，檢測臨界值為0.05mg/kg。結果發現，停藥5 d后雞的肝臟、腎臟、肌肉（腿）和脂肪(皮膚)中癸氧喹酯的殘留量均小于檢測極限。

Button等給雞飼喂含有0.004%癸氧喹酯的飼料，研究其在體內殘留消除規律，結果發現，停止給藥3 d后，雞體內癸氧喹酯含量低于0.1μg/kg。

周玉武進行了癸氧喹酯在雞體內的殘留試驗，試驗雞連續7 d飲用30 mg/l的癸氧喹酯水溶液，停藥后肌肉、肝臟、腎臟和脂肪(皮膚)組織中癸氧喹酯的殘留量逐漸下降；停藥3 d后肌肉中檢測不到癸氧喹酯；停藥5 d后所有組織中均檢測不到殘留藥物。

6 總結

癸氧喹酯是被美國、日本、中東、歐洲和中國等批準使用的化學型抗球蟲藥物，其抗球蟲效果優異，對人畜安全（給雞推薦劑量10倍以上和給兔子推薦劑量3倍以上均未見異常），在土壤中的消散半衰期平均為117 d，對水生生物也沒有毒副作用，無遺傳毒性、致畸性和繁殖毒性，且代謝快。因此，癸氧喹酯作為一種新型低毒廣譜抗球蟲藥物，具有廣闊的市場前景。

36篇，刊略，需者可函索）

（編輯：高 雁，snow yan78@163.com）

2011-06-28