宮頸癌前病變及早期篩查方法比較分析

張彩霞

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,其發病率在女性惡性腫瘤中占第二位,僅次于乳腺癌，是目前惟一個已證實由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染引起的癌癥。據世界范圍內統計，每年大約有50萬左右的宮頸癌新發病例，占所有癌癥新發病例的5%，其中80%的病例發生在發展中國家，約有20萬病例死亡[1]。據估計，我國宮頸癌患病率和病死率均約占世界的1/3,每年新增宮頸癌患者13.15萬，約占世界宮頸癌新發病例的28.8%，約有5萬病例死亡。隨著宮頸癌病因學的研究發展，其防治方法也在不斷地提高和發展,篩查仍是預防和控制宮頸癌的主要手段。早期宮頸病變的治療效果遠比宮頸癌的治療效果好得多，據報道宮頸浸潤癌的五年生存率是67%，宮頸早期癌是90%，而宮頸原位癌則幾乎達100%。因此通過普查可以達到早診早治，降低宮頸浸潤癌的發病率和死亡率。近年來宮頸癌的各種篩查方法不斷產生和發展，但篩查方法各有優缺點，臨床上可以根據不同情況使用不同的篩查方法。

1 宮頸癌及其早期癥狀表現

早期宮頸癌常無明顯癥狀和體征。宮頸癌的發生和發展有一個漸進的演變過程，時間可以從數年到數十年，一般認為這個演變過程經過這樣幾個階段：增生、不典型增生、原位癌、早期浸潤、浸潤癌。

早期宮頸病變常指子宮頸上皮內瘤變（CIN），分為三個等級，即CINⅠ（輕度宮頸不典型增生）、CINⅡ（中度宮頸不典型增生）、CINⅢ（重度宮頸不典型增生及宮頸原位癌），它反應了子宮頸癌前病變發生的連續過程。級別越高，進展為宮頸癌的可能性越大；相反，級別越低，逆轉的可能性越大。

各國的實踐均證明普查可以降低宮頸浸潤癌的發生和死亡，原因在于宮頸癌有一系列的前驅病變，它的發生、發展是由量變到質變、漸變到突變，通常是由子宮頸不典型增生（輕→中→重）→原位癌→早期浸潤癌→浸潤癌的連續發展過程。這些前驅病變可存在多年，而且子宮頸具有有利的解剖學基礎，易于暴露，便于觀察、觸診及取材，如能在前驅病變階段被確診，即可進行進一步治療或監測。

正是由于宮頸癌有著相對漫長及可逆轉的發展過程，這才使得干預和治療子宮頸癌的癌前病變的發生成為可能。但同時它也容易被人所忽視，因為大多數患者在癌前病變和早期宮頸癌期間并沒有出現典型的不適癥狀，只是在病情比較明顯時才表現出四大癥狀：一是性生活后出血。70%～80%的宮頸癌患者都有這一癥狀；二是宮頸糜爛。年輕女性宮頸糜爛經久不治，或是更年期后仍有宮頸糜爛，應該引起重視；三是接觸出血，性生活后出血，或是婦科內診檢查后子宮出血，都是宮頸癌前病變的征兆；四是白帶混血，除上環引起子宮出血外，女性長期白帶混血應及時檢查。有80%的宮頸癌前病變可以通過早期發現、早期治療達到治愈。

2 宮頸癌早期篩查方法

宮頸癌作為一種可預防、可治愈的疾病,通過早期篩查和規范化診治,可有效防止和控制其發生發展。在過去的50年中，發達國家建立了完善的宮頸癌篩查制度，大大降低了宮頸癌的發病率和死亡率。比如，美國每年接受宮頸癌普查的人數可達5000萬，通過早期發現并治療CIN，使美國在近50年間宮頸癌死亡率降低了70%。在我國，宮頸癌的現狀是發病率高、死亡率高、普查率低,宮頸癌的篩查力度和策略還面臨很多問題。因此,2009年國家衛生部公布了包括婦女兩癌（乳腺癌和宮頸癌）篩查的六項公共服務項目,通過宮頸篩查制度的普及，宮頸癌的總體發病率和死亡率已有顯著下降。

2.1 宮頸癌篩查范圍

2.1.1 高危人群 性生活過早的婦女，多孕早產的婦女，有多個性伴侶的婦女，曾經患有生殖道人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒、艾滋病毒感染或其他性病的婦女，吸煙、吸毒、營養不良的婦女，有宮頸病變（慢性宮頸炎、宮頸糜爛、宮頸癌前病變等）的婦女。

2.1.2 一般人群 專家建議，任何有二年以上性行為或18歲以上有性行為的女性都應開始定期做宮頸癌早期篩查。2004年，中國癌癥研究基金會根據國情推出宮頸癌篩查指導性建議：在經濟發達地區，篩查起始時間為20～25歲，經濟欠發達地區為30歲，高危人群均應適當提前。終止時間定于70歲。其間隔是每年一次，連續3次檢查正常，可延長間隔每2年一次檢查。子宮切除，但宮頸沒有被切除的婦女，也應定期做細胞學檢查。

2.2 一般檢查方法

2.2.1 傳統宮頸涂片 為傳統的宮頸細胞學檢查，它的廣泛應用，已在過去50年里成功地將宮頸癌的發病率和死亡率降低了約70%。采用婦科木質刮板取宮頸管內的上皮細胞，均勻地涂抹在玻片上；95%乙醇固定，巴氏染色。將宮頸上皮細胞進行固定、染色、顯微鏡下觀察通常分為五個級別：Ⅰ級細胞正常；Ⅱ級有炎癥表現；Ⅲ級有可疑惡性細胞；Ⅳ級有癌細胞，待證實；Ⅴ級有癌細胞。但由于涂片假陰性、漏診率較高，已不再適應當今醫療服務的需要，逐漸被更先進的檢查方法所替代。

2.2.2 液基細胞學檢測方法1996年美國FDA批準了改善的制片技術-薄層液基細胞學開始使用，目前有Th in Prep法和Au toCy te Prep法。用毛刷取宮頸管內及鱗柱交界處細胞置于保存液中，然后經過離心、分層等技術將細胞團塊松散并與粘性碎片分開，細胞單個分布在樣本中。這些單個細胞被均勻地轉移到玻片上，最后固定玻片和染色。由病理醫生最后診斷。根據病變程度，按照TBS分類法，結果分為正常細胞、不典型鱗狀細胞（ASCUS）、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）及癌5種。

2.2.3 細胞學自動閱片系統 1995年FDA批準了兩種設備--PAPNET系統（Neuromed ical System s Inc，Su ffern，NY）和AutoPap（NeoPath Inc，Redmond，Wash）系統。

PAPNET系統是一種神經網絡交互作用裝置，主要用于細胞學再篩查。閱讀涂片時將一份由128個最嚴重細胞級別的視野組成的結果以磁盤形式返回，細胞學專家在高分辨率的電視屏幕前閱讀這些視野，篩選最可能異常的視野。

AutoPap系統設計了一個質控設定分，是多種細胞學參數的綜合評價指標，值變化在0～1之間，分數越高，假陰性的可能越大。

2.2.4 病毒學檢測-HPV DNA檢測法 人乳頭狀瘤病毒（HPV）被認為是宮頸癌發生的必要因素。因此，許多學者提出將檢測HPV感染作為宮頸癌的一種篩查手段。目前HPV檢測方法有細胞學法、斑點印跡法、熒光原位雜交法、原位雜交法、Southern雜交法、多聚合酶鏈反應（PCR）法和雜交捕獲法。

紐約哥倫比亞大學在比較HPV檢測法（HC-II）和傳統巴氏涂片時，發現醫生取材的HPV檢測比巴氏涂片更敏感（84%比68%），更重要的發現是病人自己取材的HPV檢測同巴氏涂片效果無差異（66%比68%）。我國醫科院腫瘤研究所開展的一項多種宮頸癌篩查方法的比較研究[2]比較分析了目前宮頸癌篩查方法。醫生取材HPV檢測（HC-II）的靈敏度和特異度分別為95%和85%，病人取材HPV檢測（HC-II）的靈敏度和特異度分別為83%和86%。醫生取材HPV檢測略優于液基細胞學，但統計無顯著差異。

2.3 臨床檢查方法

2.3.1 肉眼觀察 肉眼觀察是用3%～5%冰乙酸溶液涂布于宮頸后直接觀察宮頸上皮對醋酸的反應，病變區域變成白色。這種方法的試驗研究已經在一些發展中國家開始起步，其在宮頸癌篩查中的價值有待于進一步評估。

2.3.2 陰道鏡檢查 在電子陰道鏡高倍放大40倍下，觀察宮頸癌前病變好發區表層的細微變化，對于宮頸癌及癌前病變的早期發現、早期診斷具有重要價值。當臨床可疑或細胞學檢查異常時往往建議進行陰道鏡檢查，陰道鏡與細胞學合用可以減少假陰性的發生。先用棉簽擦去宮頸表面及陰道內分泌物后，觀察鱗柱交界及血管，再于宮頸表面涂3%醋酸溶液30～60s后鏡下觀察，出現白色上皮、鑲嵌、點狀與各種異型血管、腦回狀改變為異常轉化區。接著行碘溶液試驗，柱狀上皮、未成熟化生上皮、角化上皮、非典型上皮碘不著色為碘試驗陽性區。有文獻報道陰道鏡診斷的敏感性及與組織學的符合率優于傳統細胞學。一項隨機雙盲的人群篩查研究[2]表明，陰道鏡的敏感度和特異度卻低于薄層液基細胞學，有顯著的統計學差異。

2.3.3 宮頸照相 宮頸照相是用特制的照相機將宮頸放大后拍攝照片，在短距離放大16倍投影讀片。一般未接受過陰道鏡檢查訓練者都可操作該技術，但讀片需由有經驗的醫師進行，照片可永久保存。目前僅有一個公司（National Testing Labs）擁有該法的專利權，所有宮頸像片均由該公司閱讀。

2.3.4 熒光鏡檢法 熒光鏡檢是繼宮頸照相后發展起來的一種診斷技術。利用特定波長的光線照在宮頸上，組織發射的熒光強弱取決于細胞化學和組織結構的變化，癌前組織與正常組織比較具有不同的細胞結構，如血管增多、角蛋白改變等，以區分宮頸的瘤樣病變（CIN）和不正常損傷。

3 宮頸癌早期篩查方法的比較分析

3.1 一般檢查方法

3.1.1 巴氏涂片的準確性受許多因素的影響 由于傳統宮頸細胞涂片在標本取材與制作上存在的諸多缺陷，如采取標本時需要診斷的上皮細胞沒被取到玻片上，約60%～80%的標本在取材過程中被丟棄；涂片質量較差，背景中存在大量黏液、血液及炎細胞遮蓋了上皮細胞，使得閱片者易產生疲勞感而影響正確判斷；閱片者責任與經驗不足等，使得篩查的假陰性率一直較高，據報道為15%～40%。

3.1.2 液基細胞學檢測方法因細胞是均勻分散于樣本中，故可制備多張相似的玻片，與常規制樣方法比較，改善了樣本的收集率并使細胞均勻地單層分布在玻片上，提高了發現低度和高度病變的敏感度，尤其是高度病變。自1998年以來，薄層液基細胞學技術引入中國，在我國山西宮頸癌高發現區的一次大規模普查中[2]，以陰道鏡下宮頸四象限及頸管刮片活檢結果為依據評價，Th inPrep 識別高度病變的靈敏度和特異度為87%和94%。

3.1.3 細胞學自動閱片系統

①PA PNET系統 許多研究已證明假陰性涂片可通過PAPNET檢測出來。Kok等用常規法篩查了42,134份涂片，用PAPNET篩查了35,876份涂片，然后比較這兩種方法，對于原位癌和浸潤癌，PAPNET的檢出率明顯高于常規法，而且其準確性也均高于常規法。

②AutoPap系統 AutoPap在初篩、再篩和質控方面的應用已有許多報道，對AutoPap和常規篩查法的比較研究表明，在確診未確定意義的非典型鱗狀細胞（ASCUS）和低度鱗狀上皮內病變（LSIL）時，AutoPap要優于常規法；此外AutoPap還可通過降低假陽性病例而提高診斷的特異度。AutoPap系統以初篩和質控相結合的形式運用，與細胞學技術人員單獨診斷相比，對低度病變篩查的假陰性分數降低了40余倍，提高了細胞學家和病理學家的工作效率和準確性。這些新技術在提高篩查效果的同時，也增加了每張涂片的成本。普遍認為利用這些新技術篩查可以適當延長篩查間隔，實行不經常性篩查會更具經濟性。

3.1.4 病毒學檢測-HPV DNA檢測法

①對于難以確定的不典型鱗狀上皮細胞（ASCUS）和宮頸脫落細胞輕度病變作進一步的判斷，是一種有效的再分類方法，它能將宮頸上皮內瘤變（CIN）從細胞學結果為未確定意義的非典型鱗狀細胞/腺細胞（ASCUS/AGUS）中有效地檢出，減少了陰道鏡下活檢明確宮頸癌前病變的數目，推薦臨床上應用HPV檢測處理可疑涂片。

②單獨應用或與細胞學方法聯合使用進行宮頸癌的初篩，HPV檢測方法簡單易行，尤其是病人取材HPV檢測法，不論是在取樣還是檢測時均不需要醫生的參與，病人按照標準要求操作，將取樣器（棉簽或刷子）插入陰道，直至遇到阻力（約6厘米），旋轉4～6圈慢慢退出后放在盛有保存液的試管中，送實驗室進行檢驗。這種方法在宮頸癌高危人群中進行大規模的初篩更具價值，開辟了宮頸癌篩查方法的新領域。

③根據感染的HPV類型預測受檢者的發病風險度，決定其篩查間隔,對于細胞學和HPV均陰性者，發病風險較低，可適當延長其篩查間隔，細胞學陰性而高危型HPV陽性者，發病風險度較高，對此類人群要定期隨訪。

④宮頸上皮內高度病變和癌癥治療后的監測。當然用HPV DNA檢測篩查宮頸癌時還要注意HPV的流行是因人群而異，年輕婦女的感染通常為一過性，有研究表明HPV DNA檢測的效果在較高年齡的女性最佳。目前對HPV檢測的成本-效益分析及其在臨床和人群中的應用還在探索中，它能否成為更合理的篩查手段以及能否最終降低浸潤癌發病率和死亡率，尚需開展更多的研究工作。

3.2 臨床檢查方法

3.2.1 肉眼觀察 該方法的優點是易于培訓、費用低廉和快速可行，適于大人群篩查。缺點是靈敏度和特異度均相對較低，大約在50%～70%之間，篩出的病例大部分是浸潤性癌和早期癌而非癌前病變。由于肉眼觀察假陽性和假陰性均存在較高的問題，在條件允許的情況下應與細胞學聯合使用。與細胞學相比，肉眼觀察可靠性相對較低，但鑒于其經濟性和可行性較好，在細胞學技術受限地區可作為宮頸癌粗篩的一種方法。

3.2.2 陰道鏡檢查 陰道鏡檢查的準確性通常受其自身及檢查者的經驗和技術水平影響。宮頸癌常發生在宮頸上皮的移行區，婦女絕經期前后，約有12%～15%宮頸上皮鱗柱交界上移至頸管內，而陰道鏡難以觀察到宮頸管內的病變，常造成假陰性，必要時作頸管刮術或錐切以協助診斷。盡管陰道鏡檢查在歐洲作為篩查方法被較多的使用，但大多數發達國家認為其特異性較低而不宜作篩查方法，在發展中國家則因其成本較高，又需要一定經驗的專門技術人員，而無法作為篩查方法廣泛應用。我國自行開發的電子陰道鏡系統，因其影像清晰、色彩逼真、圖象存取方便和操作簡單等優點，在宮頸癌篩查和癌前病變隨訪觀察中發揮了較大作用。

3.2.3 宮頸照相 巴氏涂片和宮頸照相兩種篩選方法的比較研究表明，對高度病變者，巴氏涂片法檢出率高于宮頸照相法，對低度病變者，宮頸照相法檢出率高于巴氏涂片法。其他一些關于宮頸照相法的研究也得出同樣結論：宮頸照相法高敏感度、低特異度的特點不適于單獨用在宮頸癌的篩查，且無充分的成本效益性，故在篩查中僅作為輔助性角色，此法在國內外的宮頸癌篩查中很少使用。

3.2.4 熒光鏡檢法 該方法的優點是無創、無痛、簡單快速，診斷的規則存在電腦軟件內。曾有報道在細胞學異常的病例中采用熒光鏡區分CIN和非瘤樣病變，靈敏度和特異度分別為87%和73%。最近我國的一項研究中應用熒光鏡檢篩查高發區婦女宮頸癌及癌前病變[3]，其靈敏度為94%，特異度僅為9%。其原因在于前者是在有細胞學結果的基礎之上進行診斷，具有一定的傾向性，后者則是在人群中篩選病例，設計是隨機雙盲的，客觀性較強，表明熒光鏡檢目前還不能應用于人群篩查，有待于進一步發展。

[1]Parkin D,Bray F,Ferlay J,et al.Estimating the worla cancer burden：globcan 2000[J].int J cancer,2001,94：153-156.

[2]喬友林,章文華,李凌,等.山西子宮頸癌篩查方法的橫斷面比較研究[J].中國醫學科學院學報,2002,24（1）：50-53.

[3]潘秦鏡,李凌,喬友林,等.液基細胞學篩查宮頸癌的研究[J].中華腫瘤雜志,2001,23（4）：309-312.