2型糖尿病手術治療機制的研究進展

劉 洋 綜述，田曉峰 審校

(1.大連市旅順口區人民醫院 普外科，遼寧 大連 116041；2. 大連醫科大學 附屬第二醫院 普外科，遼寧 大連 116027)

糖尿病是一組以血糖水平增高為特征，以胰島素抵抗為中心環節的慢性代謝性疾病。估計中國現有糖尿病患者超過四千萬，其中絕大部分為2型糖尿病患者。2型糖尿病是復雜的遺傳因素和環境因素共同作用的結果。

目前，對2型糖尿病的病因和發病機制尚未完全闡明，缺乏病因治療，現有內科治療方法的效果不盡理想，很難長期穩定控制患者血糖[1]，不能避免糖尿病病情不斷惡化和并發癥發生。這表明需要尋找新的可以有效治療2型糖尿病的措施。

半個世紀前，Friedman等報道3例合并2型糖尿病的十二指腸球部潰瘍患者在畢II式胃大部切除術后其合并的2型糖尿病得到治愈，Forgas等[2]也觀察到了這個現象。但是，由于受當時的醫學水平和科研條件的限制，并沒有進行深入的研究。這是最早的關于消化道轉流重建術治療2型糖尿病的可見報道。目前，通過對接受減肥手術患者的長期觀察國內外學者發現消化道轉流重建術可以控制2型糖尿病患者的血糖，減少降糖藥和胰島素的用量，緩解糖尿病的并發癥，阻止糖耐量異常轉化為2型糖尿病。此外，根據消化道轉流重建術降糖作用的可能機制衍生而來的消化道轉位重建術也具有上述作用。而消化道非轉流重建術雖然可以糾正術前的肥胖癥，但不能明顯地治療肥胖癥合并的2型糖尿病[3]。本文就手術治療2型糖尿病的具體手術方式、治療效果及治療機制進行綜述。

1 手術治療2型糖尿病的術式

1.1 消化道轉流重建術

消化道轉流重建術的主要術式包括：畢II式胃大部切除術、胃轉流術(gastric bypass，GBP) 或稱為十二指腸空腸旁路術(duodenum-jejunum bypass，DJB)和膽胰轉流術(billiopancreatic diversion，BPD)。GBP包括胃切斷，于胃中部閉合胃遠端及近端胃小彎側，距trietz韌帶30～50 cm 處切斷空腸，近端胃前壁大彎側與空腸遠端吻合，在距胃腸吻合口以遠50～150 cm處將橫斷空腸近端與空腸遠端行端側吻合，完成Roux-en-Y胃轉流術。殘胃的容量控制在80～100 mL，術后進食量逐漸增多，可以接近術前的進食量。腹腔鏡下胃轉流術(laparoscopic roux-en-y gastric bypass，LRYGB)已廣泛開展，此術式損傷小，恢復快，圍手術期的并發癥發生率低，已逐漸取代了傳統的開放手術，成為最主要的手術方式。改良十二指腸空腸旁路手術(meliorated muodenum-jejunum bypass，MDJB)包括腹部正中切口，將十二指腸從胃離斷，空腸末端橫斷，遠端連于幽門，在距空腸幽門吻合口12 cm以遠處將橫斷空腸近端與空腸遠端行端側吻合，保留胃的容積和幽門。

Scopinaro等[4]于1978年首創并介紹了BPD，該手術包括遠端胃切除；Trietz韌帶以遠約50 cm處橫斷空腸，空腸遠端與胃近端吻合；近端空腸吻合于距回盲瓣50～100 cm處的回腸，使膽胰液直接注入該處回腸，與流經殘胃和遠端空腸的食物混合進入結腸。由于該術式并發癥多，目前臨床上僅適于治療體重指數(body mass index，BMI)≥50的極度肥胖癥患者。雖然GBP和BPD對2型糖尿病都有治療作用，但BPD遠期營養方面的并發癥較GBP為多。

此外，2006年智利學者研發了一種新型內窺鏡手術，通過胃鏡將一根60 cm長的軟管置于幽門以下到達空腸近端，固定于腸道的內側，起到內襯的作用，阻隔食物與十二指腸和近端空腸腸壁的接觸。該手術可以模仿胃旁路手術的腸內旁路效果，且不需要吻合或縫合。這個植入物由一個錨和含氟聚合物的袖套組成，錨上有倒鉤可以使之嚙合于組織。目前這項技術仍處于實驗階段，其安全性及有效性尚待進一步明確。

1.2 消化道轉位重建術

消化道轉位重建術是指回腸轉位術(ileal transposition，IT)。該手術包括距回盲瓣5～15 cm處切取8 cm回腸，回腸端端吻合，距trietz韌帶5～10 cm處橫斷小腸，以順蠕動方向，兩個端端吻合的方式將切取的回腸吻合于橫斷空腸處。IT保留了完整的腸道，術后少有營養不良發生[5]，并且手術操作時間短，術后恢復快，術后發生并發癥的可能性較小。

2 手術治療2型糖尿病的治療效果

2.1 消化道轉流重建術的治療效果

綜合國外各學者的報道[6-10]，GBP和BPD可以使73%～100%合并2型糖尿病的病態肥胖癥患者所合并的2型糖尿病得以治愈，其余患者降糖藥物和/或胰島素的用量較術前顯著減少；66%～69%合并高血壓的病態肥胖癥患者所合并的高血壓得以治愈；同時也能降低2型糖尿病的并發癥發生率和病死率。此外，術前所有糖耐量異常的肥胖癥患者術后糖耐量異常得到完全緩解，這說明GBP還能阻止肥胖癥和糖耐量受損患者進展為2型糖尿病。有學者長達14年的系列隨訪證明，GBP可以持久控制2型糖尿病患者的血糖，并且能夠使糖化血紅蛋白長期處于正常水平。LRYGB能夠取得與GBP同樣的效果[11]。無論開放或腹腔鏡術式由于具有長期顯著減肥并改善血糖的作用正日益受到關注[12]。并且目前動物實驗和臨床實踐均已證實，GBP和LRYGB糾正或緩解肥胖癥患者胰島素抵抗的現象同樣也能夠發生在非肥胖患者身上[5，13]。

GBP總體手術死亡率約在0.54%以下[14]。手術并發癥包括吻合口漏、胃腸道出血、脾臟損傷、腹腔膿腫、切口感染、肺栓塞、腸梗阻等，發生率為3.00%～20.00%[14-15]。LRYGB在取得同樣效果的情況下，其主要并發癥發生的風險比GBP低[16]。GBP術后可能會導致不同程度的蛋白質、脂肪、脂溶性維生素吸收障礙，鐵、維生素B12缺乏和骨質疏松。因此，術后需要長期補充維生素和微量元素。不過，現有研究發現保留胃容量的GBP不僅能達到有效控制血糖的作用，還能在一定程度上減少上述遠期營養并發癥的發生。

2.2 消化道轉位重建術的治療效果

目前，對IT治療2型糖尿病效果和機制的研究尚處于動物實驗和臨床論證的研究過程中。中國學者于2008年介紹了IT對于不伴肥胖的2型糖尿病鼠的血糖有一定的控制作用，并且其結果強烈提示回腸在手術治療2型糖尿病患者的過程中能夠起到至關重要的作用。此外，也有臨床實踐證實IT可以有效改善2型糖尿病患者的血糖。

上述各種手術方式有的已在治療2型糖尿病的臨床實踐中有所應用，有的僅處于動物實驗或臨床驗證階段。究竟哪種手術方式的治療效果更明顯，損傷更小，發生并發癥的可能性更小，以及是否需要聯合消化道轉流和轉位重建術對2型糖尿病進行治療等，還有待于進一步研究。

3 手術治療糖尿病可能的機制

目前，消化道轉流和轉位重建術治療2型糖尿病的機制尚不明確。認為是十二指腸和近端空腸被曠置的直接后果，從而引起胃腸道激素分泌的變化，使2型糖尿病得到控制[17]。關于手術治療2型糖尿病的機制國內外學者曾先后提出以下幾種假說。

3.1 飲食攝入減少和體重喪失的作用

目前研究表明，可以減少進食的胃縮小成形術比GBP甚少能降低高血糖以及改善高胰島素血癥。消化道轉流重建術術后一定時間，患者進食能力就完全恢復甚至增加，但血糖仍能長期保持正常。此外，保留胃容積的MDJB在合并2型糖尿病的肥胖癥患者和實驗大鼠中均能夠起到良好的控制血糖的作用[18-20]。上述結果表明，食物攝入減少不是消化道轉流重建術術后血糖得以控制的根本原因。

現有報道顯示，合并2型糖尿病或糖耐量異常的肥胖癥患者在消化道轉流重建術術后數天至數月內，體重顯著下降之前，在不需要任何藥物治療和特殊飲食輔助的情況下，血糖、血漿胰島素和胰島素受體水平即可恢復正常[8]。消化道轉位重建術的實驗數據表明，該手術可以在不影響瘦的糖尿病鼠和血糖正常鼠體重的情況下對糖耐量異常的早期改善起到一定的作用。以上資料提示，控制2型糖尿病是消化道轉流和轉位重建術的直接效果，是手術本身原發性和特異性的作用，不是體重減輕后的繼發性改變。

盡管目前認為攝入減少和體重減輕與消化道轉流和轉位重建術術后血糖改善無因果關系，但是有證據表明消化道轉流重建術術后體重顯著減輕可以使肌肉內胰島素受體表達增加和脂聯素水平升高。脂聯素可以增加胰島素敏感性，從而緩解高血糖狀態，減輕了高血糖對胰腺β細胞的糖毒性，改善β細胞功能。因此，有學者認為，術后攝食和體重減少有助于維持消化道轉流重建術術后遠期胰島素敏感性增強的狀態，有助于2型糖尿病的長期緩解。

3.2 腸-胰島軸假說

腸道在碳水化合物的刺激下可以通過分泌內分泌激素來促使胰島素釋放，并且與經靜脈注射葡萄糖相比，葡萄糖經腸道攝入可以使胰腺β細胞分泌胰島素的反應更加強烈，這種胃腸激素與胰島素分泌之間的關系稱為“腸-胰島軸”。大多數研究結果傾向于認為手術治療2型糖尿病的機制可能與“腸-胰島軸”的內分泌改變有關。消化道轉流重建術排除了十二指腸、近端空腸激素異常分泌的部位，糾正了胃腸激素分泌紊亂，從而解除了對胰島素的抵抗，有學者將此稱為前腸理論。也有學者認為消化道轉流重建術能夠縮短食物到達回腸的時間，而消化道轉位重建術將末段回腸前置亦可以使回腸接觸食物的時間提前。這兩種手術方式均可以使末段回腸受到未充分消化食物的早期刺激，致使末段回腸L細胞在進食后早期顯著增加胰高血糖素樣肽-1(ghcagons-likepeptide-1，GLP-1)的分泌，形成一個內生性的GLP-1釋放系統[21]， GLP-1可以通過多種途徑起到降糖作用，這一機制被稱為后腸理論。目前以下幾種胃腸道激素受到了廣泛的關注。

3.2.1 GLP-1：主要由末段回腸L細胞合成分泌，脂質和碳水化合物是促進其分泌的重要因素。目前認為GLP-1是腸-胰島軸中控制2型糖尿病最核心的介導因子[22]。GLP-1可以從以下幾方面起到降糖作用：促進胰島素分泌；加強組織攝取和利用葡萄糖；抑制胃排空和小腸運動，減慢營養物質進入小腸的速度，從而抑制了食物的吸收，減輕血糖升高的程度；抑制胰高血糖素分泌；增加胰島素的基因表達和胰島素前體的合成；促進胰腺β細胞增生與抑制其凋亡，預防胰腺組織間隙纖維化，重塑胰島細胞外基質。消化道轉流和轉位重建術術后GLP-1分泌的早期增加可以使患者異常的糖代謝得到改善。

3.2.2 抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP) : GIP由十二指腸和上段空腸的腸上皮K細胞分泌。攝取的脂肪對GIP的分泌具有更強大而持久的刺激作用。長期高脂飲食可以導致K細胞的增生、抑胃肽基因表達的增加以及腸內和循環內GIP濃度的升高。GIP的重要生理功能是在攝入葡萄糖的早期促進胰腺β細胞分泌胰島素，對形成胰島素早期相分泌尤為重要。有研究還推測GIP可減緩胰島素的清除。此外，GIP可直接作用于脂肪細胞，呈劑量依賴性增強脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成，促使脂肪酸進入脂肪組織引起脂肪沉積。但是多項研究表明GIP在2型糖尿病患者中盡管過度分泌，可是其促胰島素釋放效應缺失。

消化道轉流重建術可以使十二指腸和空腸不再受到食物刺激，降低2型糖尿病患者術后GIP水平，同時減輕2型糖尿病患者特征性的GIP抵抗，增強對口服葡萄糖的反應，恢復缺失的GIP促胰島素釋放效應，提高胰島素敏感性。

而消化道轉位重建術則表現為術后GIP總量的峰值明顯大于術前水平，同時與術前相比總GIP曲線下面積顯著增大。由此可見，這兩類手術方式各自的治療機制不盡相同。

3.2.3 其它激素：胰島素樣生長因子-1(insulin growth factor-1，IGF-1)、生長激素釋放肽(Ghrelin)、多肽YY(peptide-yy，PYY)、胰島素和C肽: IGF-1是另一個能夠降低血糖特別是2型糖尿病患者血糖的激素。2型糖尿病患者IGF-1水平低下也已得到證實。有研究證明GBP只能顯著提高合并2型糖尿病的病態肥胖癥患者的IGF-1水平，而不能提高不合并2型糖尿病的病態肥胖癥患者的IGF-1水平。因此，IGF-1被認為在消化道轉流重建術降低2型糖尿病患者血糖的機制中可能發揮著重大作用。

Ghrelin是目前惟一已知的餐前由胃分泌的促進食欲的腦腸肽，可以產生定時的饑餓感和進食欲望，具有促進攝食的作用。動物和人體實驗均證明其可以直接拮抗胰島素介導的細胞內糖代謝的信號機制，限制外周組織對葡萄糖的利用[23]，在肥胖癥患者胰島素抵抗和高胰島素血癥的發生、發展中起重要作用。研究表明消化道轉流重建術術后隨體重下降Ghrelin水平反饋性升高，而體重穩定患者的Ghrelin改變不明顯[24]。消化道轉位重建術術后Ghrelin顯著地下降，總的Ghrelin的曲線下面積明顯下降。

PYY屬于后腸激素，由回腸末段L細胞與GLP-l同源餐后釋放，產生飽脹感，有厭食效應，抑制胃的排空及胃腸蠕動，減少攝入，增加糖耐量。新近研究表明GBP術后患者餐后PYY明顯升高，同時也觀察到GBP術后患者均有不同程度的食欲減退[22]。PYY水平上升可能與術后完全未消化的食物刺激遠端回腸使其分泌增多有關，食欲和攝入減少有助于維持GBP術后遠期因手術改善的糖代謝。

在攝入與術前相同的食物或相同濃度葡萄糖的情況下，消化道轉流和轉位重建術均可使術后的胰島素和C肽血漿濃度曲線下面積增加，此結果可能是受損的胰腺β細胞的功能在術后得以恢復所致，因此能夠說明這兩種手術可以阻止并逆轉糖尿病患者漸進的病情和胰腺β細胞功能進行性下降。

3.3 脂肪-胰島軸假說

脂肪-胰島軸假說認為，2型糖尿病患者消化道轉流重建術術后早期血糖的快速降低及胰島素抵抗的快速減退可能是腸-胰島軸分泌激素改變所致，而長期持續的效果則可能與脂肪組織減少和脂肪-胰島軸中脂肪因子水平變化有關。脂肪組織通過分泌和釋放多種脂肪因子參與胰島素代謝和糖代謝的調節，這些脂肪因子與肥胖和2型糖尿病及其并發癥有著緊密聯系，這些因子包括瘦素、脂聯素和酰化刺激蛋白等[25]。

3.3.1 瘦素與脂聯素: 瘦素是由脂肪組織分泌的一種蛋白質激素，是脂肪-胰島軸的中介環節，可能直接影響糖和脂肪代謝，并與腸-胰島軸存在相互作用。胰島素刺激脂肪細胞分泌瘦素，而胰腺β細胞上也有瘦素受體，瘦素與受體結合可以直接抑制基礎胰島素水平和葡萄糖刺激下的胰島素釋放。已證實瘦素在視丘下部和胰腺β細胞的脫敏作用是參與肥胖相關的2型糖尿病發病機制的重要因素。多數肥胖癥患者血漿瘦素水平代償性升高，而瘦素水平升高可以加劇胰島素抵抗[26]。病理狀態下，由于瘦素抵抗及瘦素受體的敏感性下降，瘦素對胰島素分泌抑制減輕，使正常的脂肪-胰島軸的反饋機制被破壞，隨之出現高胰島素血癥。

脂聯素是一種僅在脂肪組織中表達和分泌的膠原蛋白。它增加胰島素敏感性的作用已得到許多實驗的證實[25]。肥胖個體血漿脂聯素水平以及脂肪組織脂聯素mRNA的表達均下降。無論是動物模型還是人體試驗都表明低脂聯素血癥與胰島素抵抗密切相關，脂聯素水平降低可以加劇胰島素抵抗[26]。

消化道轉流重建術術后血清瘦素水平顯著下降。脂聯素水平升高，且術后瘦素水平下降與BMI無關。消化道轉位重建術術后血清瘦素水平也顯著下降，該術式對脂聯素的影響未見報道。消化道轉流和轉位重建術術后瘦素及脂聯素的改變可能有助于保持胰島素敏感性長期增強和血糖水平持久正常。

3.3.2 酰化刺激蛋白: 酰化刺激蛋白是脂肪細胞合成和分泌的脂肪因子，它能夠促進脂肪細胞的產生。該因子還可以通過旁分泌和自分泌途徑促使脂肪細胞對葡萄糖的攝取，并且可以直接作用于胰腺β細胞增加葡萄糖刺激下的胰島素釋放。有研究顯示，消化道轉流重建術可以使酰化刺激蛋白水平下降。因此推測酰化刺激蛋白與術后糖代謝改善和胰島素抵抗改善有相關性。

3.4 炎性介質假說

一般認為，胰島素抵抗是一個慢性亞臨床炎癥過程[27]。目前，炎性反應在胰島素抵抗、肥胖癥和2型糖尿病的發病機制中的作用備受關注。有學者提出肥胖引起的胰島素抵抗主要與脂肪細胞來源的炎性因子和炎癥信號傳導通路的激活有關[28]，并且認為2型糖尿病患者的十二指腸和近端空腸在食物的刺激下產生了炎性因子，特別是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、IL-1、IL-6和C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)，這些炎性因子可以使下丘腦-垂體-腎上腺軸產生促腎上腺皮質激素，使腎上腺皮質激素水平升高，繼而升高血糖。消化道轉流重建術后由于食物轉流，減少了食物刺激下的炎性因子的產生，解除了炎性因子對下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激，使腎上腺皮質激素水平下降，因此術后血糖恢復正常[29]。已觀察到GBP術后IL-6，TNF和CRP水平顯著下降[30]，這一結果也在一定程度上支持這種假說。

4 手術治療糖尿病的適應證和禁忌證

近來的研究表明，消化道轉流重建術的適應證不僅包括肥胖癥合并2型糖尿病，還可以使BMI<35 kg/m2的2型糖尿病患者受益[31-32]。具體而言，2型糖尿病患者的胰島功能處于代償期，術前血清胰島素和C肽不低于正常值；糖尿病病史<15年；年齡<65歲適合于消化道轉流重建術。消化道轉流重建術治療2型糖尿病的禁忌證[33]為胰島功能不全或衰竭的晚期2型糖尿病患者，糖尿病病史>15年，年齡>70歲，空腹血清胰島素定量<正常低值1/3；嚴重器質性疾病不能耐受手術者。但是，隨著經驗的豐富及技術的成熟，這些禁忌證的范圍已被逐步縮小[34]。同時也有學者觀察到消化道轉流重建術對1型糖尿病患者或是胰島功能不全或衰竭的晚期2型糖尿病患者也有一定的治療作用，其原因在于術后出現胰島增殖，衰竭的胰島功能得以恢復。因此，部分1型糖尿病患者和胰島功能不全或衰竭的晚期2型糖尿病患者是否適合行消化道轉流重建術尚待進一步研究。消化道轉位重建術的手術適應證和禁忌證尚未明確。

目前的研究結果表明，消化道轉流重建術和消化道轉位重建術可以起到控制2型糖尿病患者血糖的作用。但是，2型糖尿病的發病機制以及消化道轉流和轉位重建術對2型糖尿病的治療機制尚未明確。盡管國內少數醫院已開始應用消化道轉流和/或轉位重建術治療2型糖尿病患者，但是這兩種手術方式能否作為治療2型糖尿病的有效方法應用于臨床尚無明確結論。因此，有必要對上述兩類手術治療2型糖尿病的機制進行深入研究，藉此為這兩類治療2型糖尿病手術的臨床應用奠定堅實的理論基礎，為探究2型糖尿病的發病機制提供有益的幫助。

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