重癥急性胰腺炎繼發膿毒血癥與細菌易位的關系

王 浦 綜述 陳 燁 姜 泊*審校

南方醫科大學附屬南方醫院消化科（510515）

隨著疾病早期干預和病危護理的進步，重癥急性胰腺炎（SAP）進展為急性壞死性胰腺炎（ANP）甚至死亡的患者越來越少，但SAP患者的總體死亡率仍達15%～30%[1]。ANP的臨床進程取決于胰腺重復感染和壞死程度[2]，膿毒血癥是致SAP、ANP患者晚期死亡的主要原因。細菌易位（BT）即細菌穿越腸黏膜屏障進入全身各器官系統，是胰腺重復感染、壞死、繼發致死性膿毒血癥的主要原因[2,3]，但其機制尚未闡明。目前，預防感染仍是SAP患者最有效的治療方法。本文就腸道BT致SAP患者感染、繼發膿毒血癥的發病機制及其治療策略作一綜述。

一、正常消化道保護機制

1.胃腸運動：消化道保護機制源于胃腸運動，以胃腸蠕動為主，可維持腸絨毛細胞間緊密連接，以防止胃腸麻痹和腸道細菌過度繁殖。其中小腸運動對維持腸道菌群穩定尤為重要[2]。動物實驗[4]發現予嗎啡抑制消化道平滑肌運動可顯著減緩小腸運動，致腸道細菌過度繁殖并易位至胰腺、腸系膜淋巴結等組織。

2.腸黏膜通透性：腸黏膜通透性在維持腸道菌群穩定方面亦有重要作用。黏膜通透性增加或黏膜屏障功能減弱可致細菌或毒素易位。Tadros等[5]的研究發現血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）可增加腸壁通透性致BT，AT-Ⅱ受體拮抗劑DuP753可顯著減輕腸壁缺血再灌注損傷所致的腸黏膜通透性改變，由此證實腸黏膜通透性在BT中起重要作用。

3.腸上皮微絨毛：腸上皮細胞微絨毛是腸道保護機制的首要因素，可維持腸黏膜上皮完整性。正常情況下，腸道末梢微循環攜氧量和營養物質可維持微絨毛功能。腸道微循環異常、腸壁缺血、缺氧、營養供給不足可破壞微絨毛，致腸黏膜完整性破壞，由此引發BT[6]。

4.其他：腸黏膜下層在腸保護機制中亦發揮重要作用。腸黏膜下層含大量巨噬細胞和腸道相關淋巴組織（IgA的主要來源）。其中分泌型IgA可通過誘捕清除腸黏膜抗原，以保護機體免受細菌侵害。此外，消化道亦是人體最大的免疫器官和內分泌器官，可分泌多種促炎因子和抑炎因子，由此參與炎癥反應。

二、SAP與BT的關系

消化道在SAP發病中起重要作用，目前尚無確切證據表明消化道BT是SAP繼發膿毒血癥和多器官衰竭（MOF）的原因抑或結果，腸道細菌過度繁殖、腸黏膜屏障破壞、消化道運動功能失調、免疫抑制等，可能是SAP患者感染易位細菌的主要機制。

1.激素和胃腸肽：胃腸運動受各種激素、胃腸肽的調節，如胃動素、膽囊收縮素、血管活性腸肽等，激素或胃腸肽紊亂是致SAP患者胃腸運動障礙的重要原因[7]。此外，地塞米松和丹參能顯著降低SAP大鼠血清血小板活性因子、可溶性白細胞介素（IL）-2受體、IL-1β水平，進而降低SAP大鼠死亡率，由此提示多種血清因子亦在BT與SAP中扮演重要角色[8]。

2.微循環紊亂：動物實驗[9]證實SAP可破壞系統和局部微循環血供，致腸道血氧供應減少，由此造成腸壁緊密連接和絨毛上皮細胞結構破壞。研究[10]發現予ANP大鼠生長抑素可改善炎癥和腸黏膜完整性，進而防止BT。研究[11]發現血小板內皮細胞黏附分子-1單克隆抗體聯合N-乙酰半胱氨酸或血小板活化抑制因子，可恢復腸黏膜完整性，提示該方案有望成為治療急性SAP感染并發MOF的有效措施，亦證實腸黏膜屏障在SAP繼發感染中起重要作用。

3.黏膜改變：BT可經淋巴、血行、透壁直接擴散等途徑到達胰腺。研究[12]發現實驗誘發的動物急性胰腺炎模型存在小腸黏膜改變，可繼發胰腺、腸系膜淋巴結、脾臟、肝臟、骨髓BT，并促進胰腺壞死。Nagpal等[13]的研究亦證實黏膜改變繼發BT可加重胰腺炎。

4.免疫抑制：正常機體免疫防御相關細胞能誘捕殺滅易位細菌。免疫系統損傷，尤其是腸黏膜相關免疫功能損傷可促進腸道BT，致壞死胰腺繼發感染[14]。

三、治療

抑制SAP惡化的關鍵在于防治BT，但目前尚無根治BT的特異性方法。選擇性消化道去污（SDD）、營養支持療法、營養添加劑、細胞因子療法等較常采用，可減少腸道致病菌數量、維持腸道微生態平衡、營養腸黏膜，以防治BT，進而緩解SAP。

1.SDD：是目前推薦的BT首選療法，可顯著減少腸道致病菌（厭氧菌和真菌為主）數量，防治內源性感染。研究[15]發現SDD有降低SAP并發癥發生率和死亡率的趨勢。Diepenhorst等[16]的隨機對照試驗予30例保留幽門胰十二指腸切除術圍手術期患者SDD，結果示其對BT、腸道通透性、炎性因子表達均無影響，由此提示SDD對SAP繼發膿毒血癥的療效欠佳。但因目前缺乏BT特異性治療措施，因此對SAP繼發膿毒血癥者仍首選SDD。

2.營養支持療法：營養支持療法對BT的療效尚存在爭議。目前趨于對SAP繼發膿毒血癥者予營養支持療法。早期隨機對照研究[15]比較腸內營養（EN）和無營養支持對SAP的作用，結果示EN組的SAP并發癥發生率、住院時間未顯著改善，可能與SAP抑制了消化道分泌功能，而EN進入胃腸道后刺激胰腺分泌，進而促進胃腸道分泌，由此加重炎癥反應有關。因此如何避免EN對胰腺的刺激是當前研究熱點。研究[17]表明EN刺激SAP的胰腺分泌量取決于其進入消化道的位置，將EN直接置入空腸（超過Treitz韌帶）可避免頭相、胃相、腸相胰腺分泌，由此減少膽囊收縮素的分泌。目前臨床多采用鼻空腸管行EN，雖然胃腸外營養（TPN）可避免胰腺受到刺激，但諸多證據表明TPN不能顯著減少SAP的并發癥發生率和死亡率，故臨床仍推薦EN，TPN僅用于不能耐受EN者[18]。

3.益生菌：研究證實補充一種或多種益生菌可預防或治療炎癥性腸病、腸道腫瘤、各種腹瀉性疾病等[19]。予小腸原位移植小鼠口服雙歧桿菌、乳酸桿菌或糞鏈球菌，不能改善小鼠的短期存活率，但能顯著減少BT和腸系膜淋巴結炎癥因子的浸潤程度，且能顯著減輕移植器官的組織損傷程度[20]。有研究[21,22]觀察口服活或滅活酵母菌對腸梗阻小鼠腸道BT、小腸通透性和免疫功能的影響，發現酵母菌能顯著改善腸梗阻小鼠的BT和腸黏膜通透性，調節小鼠腸黏膜免疫功能，由此預防BT和腸壞死。但Diepenhorst等[16]的研究并不支持此結論。因此，雖然益生菌在動物BT模型上較為成功，但對人類SAP繼發膿毒血癥的療效尚需進一步研究證實。

4.營養添加劑：Yang等[23]以D-半乳糖胺成功誘導急性肝衰竭大鼠BT，結果示乳果糖、思密達均能顯著減輕BT所致靶器官炎癥因子和內毒素的表達，由此證實兩者均能顯著改善BT，且預防性用藥的療效更佳。葡萄糖亦有類似作用，研究[24]表明腸黏膜穩定性破壞可能與細胞凋亡有關，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT1）可通過PI3K/Akt信號轉導途徑阻止腸黏膜上皮細胞凋亡和腸黏膜屏障通透性改變，通過SGLT1攝入葡萄糖可顯著減輕因缺血再灌注損傷所致BT。但乳果糖、葡萄糖和思密達并不能顯著改善SAP繼發膿毒血癥患者的并發癥發生率和死亡率[23]。予SAP患者補充低聚半乳糖、谷氨酰胺、免疫增強劑、益生元等均不能改善SAP患者的死亡率，故營養添加劑并未廣泛應用。目前研究尚不支持將特定營養成分如精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、微量營養物等添加至EN[25]。

5.其他：有研究[26]表明胰高血糖素樣肽（GLP）-2可有助于淋巴細胞歸巢至腸道，由此提高腸道的免疫功能。予實驗誘導急性胰腺炎模型GLP-2，可顯著降低腸黏膜通透性和BT發生率。此外，諸多研究發現二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制劑苯甲酰胺可顯著減輕ANP的疾病嚴重程度、死亡率和細菌異位率[27]，有望為SAP感染的治療提供有前景的途徑。

四、結語

BT和繼發壞死胰腺感染是SAP患者晚期死亡的主要原因，防止腸道菌群紊亂和BT對降低SAP發生率和患者死亡率有重要意義。腸黏膜上皮足夠氧供、EN，輔以抗生素，可顯著改善腸黏膜屏障功能，但其療效和安全性仍需進一步研究證實。

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