Peutz-Jeghers 綜合征的研究進展*

劉金霞 周 平

空軍總醫院消化內科（100142）

一、概述

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，以多發性胃腸道錯構瘤性息肉和皮膚黏膜黑色素沉著為特征，因此又稱黑斑息肉綜合征和色素沉著綜合征。1896年，Hutchinson首次在一對孿生姐妹口唇和口腔黏膜中發現咖啡色色素沉著，1954年該病正式命名為PJS。PJS的人群發病率約為1/20萬～1/12萬[1]。

以往認為PJS是一種良性疾病，近年研究發現PJS是發生腸道和腸外腫瘤的危險因素，可合并多種惡性腫瘤[2]。PJS息肉發生消化道內外惡性腫瘤的風險明顯高于正常人群[3]，有研究[4]顯示PJS的腫瘤發生率約23%，RR值為15.2。袁柏思等[5]發現我國PJS患者合并惡性腫瘤的發生率明顯增高。目前PJS的發病機制尚未完全明確，多數認為由STK11基因突變所致，其在PJS家系患者中的突變率為70%，散發病例中為30%～67%[6]。本文就PJS的致病基因、病理特征、臨床診治等方面的研究進展作一綜述。

二、致病基因

1.STK11基因：STK11/LKB1基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為腫瘤抑制基因。STK11基因位于染色體19p13.3，長 23 kb，編碼區長約 1302 bp，含有 9個外顯子[7]。STK11蛋白由433個氨基酸組成，相對分子質量為60000，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性[8]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶包括三個主要區域：N端非催化區域、激酶催化區域和C端調節區域[7]。目前STK11的作用機制仍未完全明確，可能與細胞周期、細胞代謝和細胞極性的調節有關[9]。Hemminki等[10]收集12個PJS家系共67名成員，其中34例PJS患者，通過提取息肉DNA結合雜合性丟失研究和比較基因組雜交，最終通過遺傳連鎖分析發現其致病基因為STK11基因，但缺乏遺傳異質性的證據。隨后Jenne等[8]通過致病基因候選區域的分析，將突變基因精確定位于距離D19S886標記處190 kb的位點，發現該基因為STK11基因。同年Hemminki等[11]克隆出PJS的致病基因LKB1。

2.脆性組氨酸三聯體（fragile histidine triad,FHIT）基因：PJS患者在脆性位點3p14.2區域可能存在一個易感基因，即FHIT基因。FHIT基因全長1.1 kb，含10個外顯子，其基因編碼含147個氨基酸、相對分子質量為16800的蛋白質。FHIT蛋白能水解二腺苷酸三磷酸水解酶（Ap3A），FHIT表達下降引起Ap3A水平升高，增強生長信號轉導途徑，阻止凋亡的發生，從而導致腫瘤的發生和發展[12]。趙喜榮等[13]對6個PJS家系中的15例PJS患者和20名正常成員的FHIT基因與癌變的關系進行分析。結果顯示1例PJS患者FHIT基因第6外顯子的第159位核苷酸發生突變G→T，相應的第54位密碼子發生無義突變，使谷氨酸變為終止密碼子；第6外顯子的62位密碼子存在鳥嘌呤插入突變，從而導致在第111位密碼子處提前出現終止密碼子TGA；2例癌變患者的息肉標本DNA和癌標本DNA中檢測到第8外顯子純合性丟失；3例散發的PJS患者及其母親在第8外顯子上有相同的SSCP帶型和DHPLC峰型，DNA測序法顯示第98位密碼子處發生同義突變（CAT→CAC），但并未導致氨基酸改變；7例PJS患者和2名正常成員的第6內含子5’端第42位核苷酸存在點突變（A→G）。說明PJS患者的FHIT基因點突變率較低，且癌組織中存在純合丟失。提示FHIT基因突變和丟失可能在PJS的發生和癌變中起一定的作用。

3.19q13.4區帶基因：Hearle等[14]對一例出生6 d的PJS女嬰小腸息肉提取DNA并分析，發現了t（11;19）（q13;q13.4）染色體易位。鑒于19q13.4區帶的斷裂位點可能影響判斷這一區域是否存在PJS致病基因，該研究對PJS患兒和STK11陰性患者提取DNA，結果顯示這一斷裂位點位于19q13.4區帶；同時檢測定位于該斷裂區的8個候選基因U2AF2、EPN1、NALP4、NALP11、NALP5、ZNF444、PTPRH 和 KIAA1811， 以篩選種系突變，結果顯示上述8個基因中未發現致病性突變。進一步證實19q13.4區帶存在PJS的另一個致病位點并且排除了上述8個候選基因。Mehenni等[15]通過對6個家系進行多基因位點連鎖分析發現，其中1個家系的19q13.4區帶可能存在PJS致病基因；Marneros等[16]的研究亦在1個PJS家系中檢測到定位于19q13.4區帶的PJS致病基因，但具體基因還有待進一步研究明確。

4.Axin蛋白和干擾素誘導的跨膜蛋白1（IFITM1）：夏歐東等[17]采用免疫組化法檢測正常結直腸黏膜、PJS息肉、結直腸腺瘤和結直腸腺癌組織中Axin蛋白的表達，結果顯示Axin蛋白表達逐漸降低，與組織病理改變呈負相關。說明Axin表達降低可能是PJS息肉發生的原因，并可能參與了PJS息肉演變為腺瘤以及進一步癌變的過程。馬婭梅等[18]發現IFITM1 mRNA和蛋白表達在正常腸黏膜組織、PJS息肉、腺瘤性息肉和腺癌組織中逐漸增高，提示IFITM1可能與PJS息肉的發生以及惡變有關，且有可能成為判斷PJS惡變風險的良好標記物。

5.其他相關致病基因：戴益琛等[19]采用基因芯片技術篩選PJS特異的差異表達基因譜，發現EPHB4、EPHB3、EPHB1、EFNB2、EFNA1、COL4A1、COL4A2、COL6A3 和 COL6A2 基因可能是PJS特異性相關基因。蔣建國等[20]的研究選取10個無STK11基因突變的PJS家系，對STK13基因進行突變分析。結果顯示所有7個外顯子均未檢測到致病突變。說明STK13基因并不是我國PJS患者新的致病基因。

三、病理特征

PJS患者息肉多為錯構瘤性息肉，亦可與腺瘤性息肉、增生性息肉、幼年性息肉等并存。隨著研究的深入發現部分PJS息肉為腺瘤樣息肉，可發生癌變。此外，錯構瘤本身亦可能演變為腺瘤和癌，即存在錯構瘤-腺瘤-腺癌的演變過程[21]。有研究認為PJS存在兩種癌變機制，即錯構瘤-腺瘤-腺癌和de novo途徑，可分別解釋胃腸道惡性腫瘤和其他臟器惡性腫瘤的發生[22]，而Yoo等[23]認為PJS患者多器官惡性腫瘤發生風險增加是由于de novo無義突變所致。但戴益琛等[24]對1995～2004年我國PJS患者的息肉病理特征進行分析，結果顯示部分胃腸道息肉完全為腺瘤性，并未見任何錯構瘤性息肉的成分存在。由此可見，PJS息肉存在錯構瘤和腺瘤兩個臨床亞型的可能性最大。Ben Brahim等[25]報道了2例由錯構瘤性息肉轉變為腺瘤性息肉的罕見病例。亦有少數遺傳學研究表明位于染色體19p的LKB1基因的雜合性丟失可引起腫瘤良惡性改變，證實了錯構瘤息肉-腺瘤性息肉-癌的轉變途徑[21]。

四、臨床表現

PJS患者臨床主要表現為以下三大特點：①胃腸道多發性息肉：息肉可發生于消化道任何部位，以小腸（64%）為主，其余依次為結腸（53%）、胃（49%）和直腸（32%）[26]。 息肉數目一般小于100個；典型病例在10～20歲后出現癥狀，最常見的癥狀是由小腸息肉所致的機械性腸梗阻或腸套疊，有時亦可發生腸道出血和便血以及由此引起的缺鐵性貧血，個別病例發生鼻腔、支氣管和膀胱息肉；②特征性的皮膚黏膜黑色素斑：皮膚、黏膜、手指、足趾等部位特征性黑褐色素斑沉著。色素斑常出現于面部的口周以及鼻﹑唇和口腔黏膜，亦可發生于眼瞼和肛周。色素斑常在童年期出現，青春期后逐漸退色。③家族遺傳性：部分患者有家族史。一般根據臨床表現結合病理特征即可診斷PJS。

五、治療

以往PJS患者的治療主要采取內鏡下治療和外科手術。對已惡變的息肉，一般要求行腸段切除術。對息肉較多者，應分次分批行內鏡下切除治療；對大息肉者，采用分次切除的方法。內鏡治療應防止發生出血、穿孔等并發癥。手術治療時盡量可能多的切除較大的息肉以及息肉密集的腸段，并注意防止術后黏連型腸梗阻。

1.雙氣囊小腸鏡：雙氣囊小腸鏡不僅可進行全小腸段的檢查，而且便于鏡下切除或電凝治療[27]，解決了以往小腸疾病必須行手術治療的弊端。目前雙氣囊小腸鏡已成為診斷和治療小腸疾病的金標準，解決了探查小腸息肉無法到達的盲區，可代替以往手術結合內鏡的治療[28]。雙氣囊小腸鏡下切除息肉可避免因重復性外科手術切除腸段而引起的短腸綜合征，能清楚顯示整個腸段，為小腸息肉的檢查和診斷提供了重要手段。雖然雙氣囊小腸鏡的臨床應用時間較短，但已成為治療小腸疾病的重要手段之一，極大改善了患者的生活質量，減輕患者的身心痛苦和經濟負擔，具有重要的臨床應用價值。周平等[29]通過對經雙氣囊小腸鏡診治的PJS患者的臨床特點和治療效果進行回顧性分析，發現其在PJS的診斷中具有重要價值，并可提高PJS的治療效果，使早期摘除小腸息肉成為可能。

2.化學藥物干預治療：雖然近年雙氣囊小腸鏡技術的進步使許多PJS患者免于開腹手術，但PJS是一種顯性遺傳病，無論內鏡治療還是手術治療，對胃腸道息肉而言均只是一種局部和被動的治療手段，無法達到根治的目的。近10年來，隨著國內外對PJS基礎研究的深入以及新型選擇性藥物的研制和應用，PJS的化學藥物干預治療取得了長足的進展。

①環氧合酶-2（COX-2）抑制劑：COX-2在腸道腫瘤、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等多種腫瘤組織中高表達，其通過合成致癌物質、促進腫瘤血管新生、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤黏附和轉移等促進腫瘤的發生、發展[30]。McGarrity等[31]的研究證實COX-2在PJS患者錯構瘤性息肉中過表達。Rossi等[32]亦發現COX-2在PJS裸鼠模型和PJS患者錯構瘤性息肉中的表達增高。由此可見，COX-2可能成為PJS息肉的治療靶點，COX-2抑制劑可能成為減小腫瘤體積以及降低PJS患者手術率的有效方法，但有待于臨床研究進一步證實。

②哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑：mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受生長因子、營養、能量等多種信號的調控，是細胞生長和增殖的關鍵調節分子，在腫瘤的形成、發展過程中亦起重要作用[33]，mTOR已成為當前腫瘤靶向治療的研究新熱點之一。mTOR抑制劑即雷帕霉素及其衍生物temsirolimus、依維莫司在腫瘤治療中的作用已引起廣泛關注，目前temsirolimus已被FDA批準用于晚期腎癌的治療，并成為原發性肝癌、膽管癌和食管癌、乳腺癌、神經內分泌腫瘤、淋巴瘤的潛在靶向治療藥物。此外，mTOR抑制劑亦成為復合型結節性腦硬化病（TSC）[34]、PTEN錯構瘤綜合征等良性腫瘤的潛在治療藥物。Corradetti等[35]的研究表明STK11（LKB1）雜合性丟失或基因突變可引起mTOR信號通路的過度激活，提示mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物有望成為PJS的潛在治療藥物。

六、問題和展望

目前對PJS息肉的致病基因和發病機制有了一定的認識，在診斷和治療方面亦取得了積極的進展，但PJS具體發病機制仍未完全明確，有待進一步研究探索。隨著醫學技術的進步，雙氣囊小腸鏡大大簡化了PJS的診斷和治療過程，但其廣泛應用還需大量臨床數據的證實。目前PJS的治療仍以發現息肉并摘除為主，但息肉易復發，今后應進一步探索抑制息肉再生長的治療方法。此外，隨著人類基因組計劃和蛋白組計劃的研究進展，對PJS患者行基因治療有望成為一種有效的治療手段。

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