含多西環(huán)素的四聯(lián)方案補(bǔ)救治療幽門螺桿菌初次根除失敗的臨床研究

王震華 熊光蘇 楊川華 王勇峰 吳叔明*

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

幽門螺桿菌（H.pylori）感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤的重要病因。目前推薦的H.pylori初次根除方案為抑酸劑或鉍劑聯(lián)合兩種抗生素如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素等。盡管該方案的有效率較高，但仍有近20%的患者根除失敗[1]，近年一線三聯(lián)療法的根除失敗率日益增高。抗生素耐藥是造成根除失敗的主要原因，其中克拉霉素和甲硝唑的耐藥問題尤為突出[2～5]，更換敏感抗生素以行補(bǔ)救治療是解決上述問題的關(guān)鍵。本研究應(yīng)用含多西環(huán)素的四聯(lián)方案補(bǔ)救治療H.pylori初次根除失敗的患者，旨在評(píng)價(jià)其有效性和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)收集2010年4～11月上海仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科H.pylori初次根除失敗的患者37例，其中男13 例，女 24 例，年齡 28～58 歲，平均（47.0±8.7）歲。所有入選者均符合下列標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡聯(lián)合組織病理學(xué)檢查診斷為消化性潰瘍、慢性萎縮性胃炎或非潰瘍性消化不良；②快速尿素酶試驗(yàn)證實(shí)H.pylori陽(yáng)性；③初次治療方案為質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）/枸櫞酸鉍鉀（標(biāo)準(zhǔn)劑量）＋阿莫西林（1000 mg）/甲硝唑（400 mg）＋克拉霉素（500 mg），2 次/d×7 d；④初次治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）陽(yáng)性，提示初次根除失敗。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者均知情同意。

二、方法

1.藥物：埃索美拉唑鎂腸溶片（20 mg/粒，阿斯利康制藥有限公司），枸櫞酸鉍鉀（110 mg/粒，蘇州東瑞制藥有限公司），多西環(huán)素[100 mg/粒，永信藥品工業(yè)（昆山）有限公司]，阿莫西林（500 mg/粒，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司）。

2.治療方案：四聯(lián)補(bǔ)救治療方案為埃索美拉唑（20 mg）＋枸櫞酸鉍鉀（220 mg）＋多西環(huán)素（100 mg）＋阿莫西林（1000 mg），2 次/d×10 d，于初次治療失敗1個(gè)月后進(jìn)行。

3.H.pylori根除情況評(píng)估：所有患者于補(bǔ)救治療結(jié)束4周后復(fù)查13C-UBT以評(píng)估 H.pylori根除情況。陰性者為補(bǔ)救治療成功，陽(yáng)性者為補(bǔ)救治療失敗。

4.不良反應(yīng)評(píng)估：補(bǔ)救治療結(jié)束時(shí)和結(jié)束4周后隨訪，了解患者有無(wú)口腔異味、納差、便秘、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)軟件，H.pylori根除率的分析采用意向治療（ITT）分析和符合方案（PP）分析。

結(jié) 果

一、一般情況

4例（10.8%）女性患者失訪，其余33例患者完成治療、根除情況評(píng)估和2次隨訪并納入統(tǒng)計(jì)分析，其中男13例，女20例。

二、H.pylori根除率

33例患者于補(bǔ)救治療結(jié)束4周后復(fù)查13CUBT，25例 H.pylori陰性，提示補(bǔ)救治療成功，其中男11例，女14例；8例 H.pylori陽(yáng)性，提示補(bǔ)救治療失敗，其中男2例，女6例。補(bǔ)救治療ITT分析根除率為 67.6%（95%CI：52.5%～82.6%），PP 分析根除率為 75.8%（95%CI：61.7%～90.3%）。

三、不良反應(yīng)

33例完成2次隨訪的患者中，21例（63.6%，男9例，女12例）于首次隨訪時(shí)報(bào)告藥物不良反應(yīng)，15例口腔異味，5例納差，1例便秘；所有不良反應(yīng)均較輕微，停藥后即消失，第2次隨訪時(shí)均無(wú)不良反應(yīng)。其余12例患者兩次隨訪均未報(bào)告口腔異味、納差、便秘、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。

討 論

根除H.pylori是治療慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍等的關(guān)鍵，但MaastrichtⅢ共識(shí)推薦的初次根除方案失敗率較高，接近20%[1]。近年，國(guó)內(nèi)外兒童和成人的H.pylori原發(fā)耐藥率呈上升趨勢(shì)。目前觀點(diǎn)認(rèn)為甲硝唑的高原發(fā)耐藥率是初次根除失敗的主要原因，而克拉霉素的高繼發(fā)耐藥率則是補(bǔ)救治療失敗的主要原因。西班牙2002～2006年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，35.7%的兒童對(duì)甲硝唑耐藥，54.6%對(duì)克拉霉素耐藥，17.2%對(duì)甲硝唑和克拉霉素雙重耐藥[2]。2002～2005年期間，國(guó)內(nèi)浙江地區(qū)兒童對(duì)甲硝唑的耐藥率從31.8%上升至51.8%[3]。來(lái)自愛爾蘭的研究[4]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)爻扇藢?duì)甲硝唑和克拉霉素的原發(fā)耐藥率分別為31.5%和13.2%，雙重耐藥率為8.6%。在臺(tái)灣地區(qū)，甲硝唑和克拉霉素的原發(fā)耐藥率分別為26.7%和10.6%；在含克拉霉素的初次根除方案治療失敗者中，繼發(fā)耐藥率大幅上升，高達(dá)78.7%[5]。因此更換敏感抗生素是補(bǔ)救治療成功的關(guān)鍵。

多西環(huán)素由土霉素經(jīng)6α位脫氧所得，是一種半合成四環(huán)素類抗生素，制品為鹽酸鹽半乙醇半水合物，屬?gòu)V譜抑菌劑，高濃度時(shí)具有殺菌作用。國(guó)內(nèi)學(xué)者早在上世紀(jì)90年代即開始探索多西環(huán)素根除H.pylori的作用，臨床研究[6]顯示多西環(huán)素聯(lián)合枸櫞酸鉍的療效不甚理想，H.pylori根除率僅為16.3%。近年來(lái)隨著配伍方案的優(yōu)化，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可安全、有效地用于H.pylori初次和補(bǔ)救治療。其中多西環(huán)素聯(lián)合奧美拉唑、阿莫西林-克拉維酸鉀的初次根除率達(dá)68%[7]。予兩次根除失敗者多西環(huán)素聯(lián)合奧美拉唑、枸櫞酸鉍、阿莫西林四聯(lián)補(bǔ)救根除治療方案，H.pylori根除率高達(dá)92%[8]。上述研究表明多西環(huán)素的藥物配伍是影響最終根除率的關(guān)鍵。盡管阿莫西林的應(yīng)用較為廣泛，但H.pylori對(duì)該藥的原發(fā)和繼發(fā)耐藥均較少見[8,9]，故多西環(huán)素配伍阿莫西林適合作為補(bǔ)救方案中抗生素之選。枸櫞酸鉍以其高密度膠體狀結(jié)構(gòu)與H.pylori的細(xì)胞壁脂質(zhì)層緊密締結(jié)，可影響脂質(zhì)層合成，由此導(dǎo)致細(xì)菌死亡，該機(jī)制獨(dú)立于細(xì)菌的耐藥變異。PPIs可提高胃內(nèi)pH值，為酸敏感類抗生素阿莫西林發(fā)揮藥效提供了前提條件。故本研究以多西環(huán)素聯(lián)合埃索美拉唑、枸櫞酸鉍鉀和阿莫西林補(bǔ)救根除 H.pylori，結(jié)果示根除率約70%，盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但多較輕微，且停藥后可迅速消失，因此總體安全性良好。

MaastrichtⅢ共識(shí)推薦將含鉍劑的四聯(lián)療法作為首選補(bǔ)救方案，其中PPIs（bid）＋枸櫞酸鉍鉀（120 mg qid）＋甲硝唑（500 mg tid）＋四環(huán)素（500 mg qid），至少1周的應(yīng)用較為廣泛，該方案的加權(quán)平均根除率為77.2%[10]。本研究所采用的四聯(lián)方案與MaastrichtⅢ共識(shí)推薦的補(bǔ)救方案根除率相仿，不良反應(yīng)輕微且可逆，表明含多西環(huán)素的四聯(lián)補(bǔ)救方案安全、有效，可作為 H.pylori初次根除失敗后補(bǔ)救治療的備選方案。

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