母血中預測子疒間前期標志物的研究進展

周 毅 韓澤民

子疒間前期（pre-eclampsia，PE）是嚴重影響母兒健康的常見的妊娠期疾病。其病理變化始于胎盤形成階段，臨床癥狀多于妊娠晚期才出現。目前其診斷主要依靠孕婦的臨床表現、體征及實驗室檢查。臨床診斷明確時，母嬰已受到不同程度的損傷。PE的發病原因不明，因此一直沒有預測PE的有效方法。越來越多的生化指標有望成為預測PE的標志物。本文就目前預測PE的血清標志物的研究進展綜述如下。

1 抑制素A和激活素A

抑制素A和激活素A是糖蛋白類激素，為轉化生長因子β超家族的成員。妊娠期主要由胎盤分泌。正常妊娠，母體血清抑制素A從妊娠4周開始持續上升，8~10周達第1高峰，14~30周相對穩定，妊娠晚期再逐漸上升，分娩時達最高水平，分娩后迅速下降，24 h后已無法在母血中測到。激活素A升高稍晚于抑制素A，持續在較低穩定水平，8~24周開始逐漸上升，妊娠足月達最高峰。抑制素A和激活素A通過調節滋養細胞的分化和浸潤參與子疒間前期和子疒間的發生。

PE患者血清中激活素A和抑制素A的水平較正常妊娠女性明顯增高，重度子疒間前期較輕度子疒間前期患者升高更明顯。在子疒間前期和子疒間臨床癥狀發生前數周，激活素A和抑制素A水平已經上升。血清激活素A和抑制素A具有良好的子疒間前期和子疒間的預測值，靈敏度分別為70%和93%，特異度分別為87%和98%[1]。Spencer等[2]檢測妊娠22~24+6周孕婦血清中激活素A和抑制素A水平，并聯合應用經陰道彩色多普勒測定子宮動脈搏動指數，預測子疒前期的陽性率分別達到75%和92%，假陽性率分別為5%和10%。激活素A和抑制素A預測早發型PE較晚發型PE靈敏度高。

2 胎盤生長因子（PIGF）、血管內皮生長因子（VEGF）和可溶性血管內皮生長因子受體（sFlt）-1

妊娠后，滋養細胞分化，向母體子宮內膜和肌層成功浸潤形成胎盤。PIGF和VEGF是胎盤分泌的促血管生成因子，能促進滋養細胞的正常侵入。sFlt-1是胎盤產生的主要內源性抗血管生成因子，作為VEGF和PIGF的拮抗劑，抑制滋養細胞的增殖和浸潤，從而引起血管生成障礙和血管內皮損傷，參與子疒間前期的病理生理過程。PE患者血清中抗血管生成因子sFlt-1明顯升高，同時伴有促血管生成因子PIGF和VEGF水平下降。使絨毛外滋養細胞的增殖和浸潤能力減弱，血管再生過程受阻，造成胎盤缺血、缺氧，血管內皮損傷，引起母體的高血壓、蛋白尿等臨床表現。

在發展成為PE的孕婦中，PIGF、VEGF和sFlt-1的變化可以出現在孕中、晚期。Shokry等[3]觀察到妊娠13~16周時，PE患者血清中PIGF即明顯低于妊娠期高血壓組和對照組，而sFlt-1的濃度則明顯增高。Sunderji等[4]則對妊娠20~36周的孕婦血清進行測定，結果相同。Tripathi等[5]提出和健康孕婦比較，PE孕婦的血清中sFlt-1明顯升高，并且在≤妊娠34周的孕婦中尤為顯著。VEGF在PE患者血液中的濃度可以低于對照組10倍，而sFlt-1則高于對照組3.5倍[6]。sFlt-1的靈敏度和特異度均可達90%。其中PIGF及sFlt-1的變化明顯且早，可以預測早發性子疒間前期。盡管在子疒間前期有VEGF水平的下降，但由于和PIGF相比，VEGF和sFlt-1有更高的親和力，血清中游離VEGF很少，濃度很低，難以用酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法測得，故在子疒間前期預測中PIGF和sFlt-1更準確[7]。妊娠20~24周，sFlt-1/PIGF比值>1.9時，預測PE的靈敏度為89.5%，特異度為97.5%[8]。

3 可溶性的endoglin（sEng）

sEng是表達在內皮細胞上的一種抗血管生成的糖蛋白，是轉化生長因子β1和β3的復合受體，它通過抑制轉化生長因子介導的舒張血管作用，協同sFlt-1增強了內皮細胞的功能障礙[9]。PE患者血清中sEng水平較對照組顯著升高，與血管功能障礙同時存在[10]。

正常妊娠女性sEng水平在妊娠33~36周之前基本穩定，以后逐漸上升直至分娩。Levine等[11]研究顯示，妊娠未滿37周發病的子疒間前期患者循環中sEng水平在17~20周就開始升高，并在妊娠33~36周迅速上升；妊娠37周發病的子疒間前期患者sEng水平在妊娠25~28周開始輕微升高，在妊娠33~36周明顯升高。輕、重度子疒間前期患者和HELLP綜合征患者sEng水平分別是同期孕齡正常妊娠女性的3倍、5倍和10倍[12]。

PE患者循環中的sEng在癥狀出現前2~3個月即出現升高，早發型重度子疒間前期在妊娠17~20周就能檢測到sEng顯著上升。早發型重度子疒間前期患者血清sEng水平較晚發型明顯升高，提示血清中sEng水平與子疒間前期病情嚴重程度及發病時間密切相關。Ohkuchi等[13]認為，多數合并妊娠期蛋白尿的女性血sEng水平和sFlt-1/PIGF比值升高，提示這些女性可能處于亞臨床子疒間前期狀態。Holston等[14]提出妊娠期蛋白尿患者在蛋白尿出現前1~2周循環中sEng水平即出現升高。因此，sEng水平有望作為子癇前期的早期預測指標。

4 胎盤蛋白13（PP-13）

PP-13是半乳凝素超家族的成員，是已知的在胎盤高表達的蛋白之一，參與了胎盤的植入與血管的重構。Huppertz等[15]通過前瞻性研究發現正常妊娠女性早、中、晚期血清PP-13濃度呈緩慢升高趨勢，妊娠36周左右達高峰，而后直至分娩期呈緩慢下降趨勢，產后8~12周消失。Khalil等[16]發現最終發展為子疒間前期者孕早期血清PP-13濃度低于對照組，預測早發型子疒間前期(孕周<34周)的靈敏度為71%，預測37周前發生子疒間前期的靈敏度為62%，而預測妊娠37周后為50%。PP-13可作為子疒間前期的一個有效的預測指標，特別是對于早發型子疒間前期的預測。Nicolaides等[17]提出，早期聯合超聲多普勒母體子宮動脈脈搏指數測量可以提高PP-13預測重癥子疒間前期的能力，成為早發型子疒間前期的有效預測指標，并且當陽性預測值為90%時，單獨使用PP-13和子宮動脈搏動指數作為子疒間前期預測指標，假陽性率分別為12%和31%，但聯合檢測二者，假陽性率可降低到9%。應用血清學分析檢測妊娠婦女PP-13預測PE的最佳時機是在妊娠11~13周，較早期（妊娠6~10周）或較晚期（妊娠14周以后）檢測PP-13預測PE的特異度會降低。甚至在妊娠22~24周以后，單獨測定血清PP-13已不能預測PE的發生，即使結合超聲多普勒或其他生化指標，也不能提高對PE發生的預測能力[18]。

5 妊娠相關血漿蛋白（PAPP）-A

PAPP-A是一種由滋養層產生的高度糖基化蛋白復合物，由胎盤合體滋養層細胞、蛻膜細胞合成并分泌進入血循環。PAPP-A于末次月經4~6周即可在血清中測出，隨孕周增加而增多，直到分娩，產后6周消失。在隨后發展為子疒間前期的患者早孕期有PAPP-A降低。妊娠8~14周孕婦血清PAPP-A濃度在第500分位數以下者更易患先兆子疒間、妊娠高血壓綜合征等并發癥[19]。盡管很多近期的研究顯示早孕期孕婦血清中PAPP-A水平降低與PE有關，但同時也觀察到其他復雜的妊娠中也存在PAPP-A水平的降低[20]。如果和子宮動脈多普勒聯合可以大提高預測的靈敏度[21]。Spencer等[22]研究顯示，妊娠11~13+6周低水平的血清PAPP-A與妊娠22~24周子宮動脈搏動指數（PI）聯合篩查有助于預測子疒間前期。

6 瘦素

瘦素是一種脂肪分泌的細胞因子，其主要功能是抑制食欲、減少能量攝取，增加能量消耗，抑制脂肪合成，與胰島素作用相反。它通過影響中樞神經系統起調節體質量的作用。妊娠10~14周，正常妊娠母體血漿中瘦素濃度已經明顯高于正常未孕女性；20~24周其體內瘦素水平升高較快；隨后緩慢上升至妊娠30~34周，均值約為正常未孕時的2倍；終止妊娠24 h后母體血漿瘦素水平下降至接近正常未孕水平。正常妊娠母體血漿瘦素水平升高主要是由于胎盤直接產生大量瘦素，以及通過分泌雌二醇、絨毛膜促性激素、胰島素以及皮質醇等，刺激機體脂肪組織合成和分泌瘦素。在正常妊娠中存在瘦素抵抗，與妊娠中晚期逐漸增強的胰島素抵抗密切聯系，減弱瘦素對母體的影響，保證胎兒生長發育。

PE患者在出現癥狀之前，血漿瘦素水平已經開始升高，并且隨著病情的加重，瘦素水平會明顯增高。瘦素可能主要通過胰島素抵抗、自主神經的激活或直接聯同血管生成因子直接影響內皮細胞起作用。通過抑制具有血管舒張作用的神經肽Y的分泌，使胎盤血管收縮，導致胎盤缺血缺氧，內皮細胞損傷，釋放炎性細胞因子，發生子疒間前期。Nakatsukasa等[23]研究顯示，PE孕婦血中的瘦素水平顯著高于對照組，但在正常妊娠及體質量超標組中差異無統計學意義；在PE組中，PE患者血中瘦素水平和sFlt-1密切相關，瘦素/sFlt-1的比值不同，患者的體質量指數、平均血壓及蛋白尿也存在顯著差異；同時，在PE患者中，胎兒正常生長組與胎兒宮內發育遲緩組瘦素水平也存在差異。這一結果說明血循環中增加的瘦素水平可能主要來自于胎盤，并受胎盤含氧量的調節。PE患者胎盤功能不良起源于妊娠早期，胎盤因缺血、缺氧刺激合體滋養細胞合成和分泌瘦素增加，導致母體血漿中瘦素水平在妊娠較早階段就明顯升高。瘦素作為子疒間前期疾病敏感的生物指標之一，可用于預測疾病的發生、發展。

綜上所述，母血中可以做為預測PE的標志物有多種，它們多數由胎盤分泌，當胎兒及胎盤娩出后血中濃度迅速下降。因此孕早期可在血中測出的標志物其預測價值更高。每一種標志物都有不同的靈敏度和特異度。PE是一種綜合征，單純用一種血清標志物來預測PE的靈敏度和特異度并不高。如果將具有PE高危因素的孕婦聯合使用血清標志物[24]和（或）聯合子宮動脈多普勒測定則預測的靈敏度會大大提高。

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