血漿同型半胱氨酸與缺血性腦卒中病因分型及預(yù)后的關(guān)系研究

黃靜 蘇平

缺血性卒中(ICS)是嚴重危害人類健康的疾病，是造成人類死亡的三大疾病之一，是導(dǎo)致肢體癱瘓的主要原因，目前腦血管病已經(jīng)躍升為我國國民死亡原因的第一位[1]；而且，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率高，國內(nèi)報道高達29.43%[2]，國外報道6個月內(nèi)為8.78%，5年內(nèi)為15%[3]。隨著腦血管疾病研究的深入，科學(xué)家們已經(jīng)成功確定了腦卒中的許多危險因素，其中年齡、性別、種族被認為是不可干預(yù)的因素，高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病及吸煙酗酒已是公認可以干預(yù)的危險因子，但是高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險因素僅能解釋1/3腦卒中事件。近幾年來，同型半胱氨酸(Hcy)血癥成為研究的一個新熱點，國外的多項研究結(jié)果表明，高Hcy血癥是初發(fā)ICS的一項獨立危險因素；流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，血漿Hcy水平每升高4.7μmol/L，腦血管病發(fā)生率增加20%～40%，高Hcy血癥患者腦卒中的發(fā)生率為19%～42%[4]，其與急性腦梗死關(guān)系和高血脂、糖尿病、吸煙同等重要[5]。而不同病因的缺血性腦卒中患者，其治療和二級預(yù)防的策略不同[6]。目前國際上應(yīng)用較多的缺血性腦卒中的病因分型是1993年Adams等制訂的TOAST分型[7]。2007年韓國學(xué)者Sang Won Han等在TOAST分型的基礎(chǔ)上提出了一種新的TOAST病因分型方法，該分型法結(jié)果一致性較高，且不明原因型的比例減少[8]，目前得到了國內(nèi)國外廣泛的認可。本研究旨在分析血漿同型半胱氨酸水平與不同病因類型腦梗死及其預(yù)后和復(fù)發(fā)的關(guān)系，探討高Hcy血癥對不同類型腦卒中的危險性。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 ICS組 系2010年1月～2010年12月住我院的400例急性ICS患者，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標準，并經(jīng)頭部MRI檢查確診，排除發(fā)病前1個月內(nèi)服用維生素B6、維生素B12和葉酸以及存在嚴重肝、腎疾病的患者。相繼完成了血液學(xué)、心電圖、頸部血管彩超、腦血管影像(MRA/DSA)等病因篩查，根據(jù)既往是否有ICS史分為初發(fā)組、復(fù)發(fā)組。(1)初發(fā)組：499例，男300例，女199例；年齡34～92歲，平均(68.8±11.4)歲；病程6h～7d，平均2d，住院時間均超過1周。(2)復(fù)發(fā)組：97例，為首次腦卒中后，原有癥狀痊愈或有好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的定位體征或原有癥狀加重，頭部MRI檢查證實有新的與臨床癥狀一致性病灶或原有病灶擴大；其中男58例，女39例；年齡42～88歲，平均(69.9±11.4)歲；病程4h～7d，平均1.8d，住院時間均超過1周。各組之間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.1.2 對照組 為同期來院體檢的200例非腦血管病患者，男124例，女76例；年齡43～86歲，平均(67.7±8.7)歲。所有入選者均排除既往有腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、心肌梗死、嚴重肝腎功能障礙、甲狀腺功能障礙、腫瘤、胃部疾病、巨幼細胞性貧血、正在服用多種維生素者。對照組與ICS組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy水平檢測 3組患者于入院48 h內(nèi)早晨空腹抽取肘靜脈血2mL，肝素抗凝，冰浴1h，分離血漿，-20℃冰箱保存。采用熒光偏振免疫分析(FP IA)方法，用AbbottIMx自動免疫分析儀(美國雅培公司) 檢測血漿Hcy水平，試劑盒配套用稀釋液等均由美國雅培公司提供；具體操作步驟按儀器及試劑盒說明書進行。以血漿Hcy水平高于正常值上限(＞15μmol/L)為高Hcy血癥。

1.2.2 病因分型 新TOAST病因分型法包括5個亞型，(1)動脈粥樣硬化血栓形成(Atherothrombosis，AT)；(2)心源性栓塞(Cardioembolism，CE)；(3)小動脈病變(Small artery Disease，SAD)；(4)其他明確病因(Stroke of other determined cause，SOD)；(5)不明原因型(Stroke of undetermined etiology，SUD)。其中動脈粥樣硬化血栓形成型再分為5個亞型，a.動脈粥樣硬化穿支閉塞；b.動脈到動脈栓塞；c.低灌注；d.栓子清除障礙；e.混合型。由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師出院時依據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、病因?qū)W檢查結(jié)果進行病因分型診斷。

1.2.3 神經(jīng)功能缺損評估 根據(jù)NIHSS評分標準，分別評定不同分型患者入院和住院1周時的神經(jīng)功能缺損，比較不同亞型患者的病情和預(yù)后(預(yù)后指標：神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率=(入院時神經(jīng)功能缺損評分－住院1周時神經(jīng)功能缺損評分)/入院神經(jīng)功能缺損評分)。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差()表示，兩樣本間均數(shù)比較用t檢驗，多個樣本間均數(shù)比較用方差分析，組間多重比較行q檢驗；計數(shù)資料采用x2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 不同類型初發(fā)ICS組與對照組血漿Hcy水平比較

見表1。不同類型初發(fā)ICS組血漿Hcy水平均顯著高于對照組(均P＜0.01)；但不同類型ICS組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)；初發(fā)ICS組中不同亞型發(fā)病例數(shù)依次為AT組＞SAD組＞SUD組＞SOD組＞CE組，其中動脈粥樣硬化血栓形成、小動脈病變?yōu)橹饕l(fā)病類型。

表1 不同類型初發(fā)ICS組與對照組血漿Hcy水平比較(μmol/L，)

表1 不同類型初發(fā)ICS組與對照組血漿Hcy水平比較(μmol/L，)

注：與對照組比較*P＜0.01

組別 例數(shù) Hcy動脈粥樣硬化血栓形成 175 17.18±10.36*心源性栓塞 12 15.62±6.64*小動脈病變 160 19.67±12.47*其他明確病因 22 14.23±5.54*不明原因型 130 16.75±9.56*對照組 200 9.68±4.43

2.2 動脈粥樣硬化血栓形成組不同亞型與對照組血漿Hcy水平比較

見表2。動脈粥樣硬化血栓形成組不同亞型血漿Hcy水平均顯著高于對照組(均P＜0.01)；但不同亞型組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)；動脈粥樣硬化血栓形成組中動脈粥樣硬化穿支閉塞和混合型為主要發(fā)病類型。

表2 動脈粥樣硬化血栓形成組不同亞型與對照組血漿Hcy水平比較(μmol/L，)

表2 動脈粥樣硬化血栓形成組不同亞型與對照組血漿Hcy水平比較(μmol/L，)

注：與對照組比較，*P＜0.01

組別 例數(shù) Hcy動脈粥樣硬化穿支閉塞 60 18.28±10.92*動脈到動脈栓塞 25 17.29±10.54*低灌注 25 15.27±6.37*栓子清除障礙 20 14.56±5.64*混合型 45 16.15±8.78*對照組 200 9.68±4.43

2.3 初發(fā)ICS組中高Hcy血癥(Hcy＞15μmol/L)組與正常Hcy組預(yù)后比較

見表3。兩組入院時神經(jīng)功能缺損NIHSS評分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，好轉(zhuǎn)率高Hcy血癥組顯著低于正常Hcy組(P＜0.01)。

表3 初發(fā)ICS組中高Hcy血癥與正常Hcy預(yù)后比較()

表3 初發(fā)ICS組中高Hcy血癥與正常Hcy預(yù)后比較()

注：與正常Hcy組比較，*P＜0.01

組別 例數(shù) 入院是NIHSS評分 好轉(zhuǎn)率高Hcy血癥組 330 4.8±3.1 0.25±0.46*正常Hcy組 169 4.3±2.8 0.46±0.33

2.4 ICS初發(fā)組與復(fù)發(fā)組血漿Hcy水平比較

見表4。復(fù)發(fā)組血漿Hcy水平顯著高于初發(fā)組(P＜0.01)。

表4 ICS初發(fā)組與復(fù)發(fā)組血漿Hcy水平比較(，μmol/L)

表4 ICS初發(fā)組與復(fù)發(fā)組血漿Hcy水平比較(，μmol/L)

注：與初發(fā)組比較*P＜0.01

組別 例數(shù) Hcy初發(fā)組 499 17.45±11.26復(fù)發(fā)組 97 25.79±14.63*

3 討論

同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy)是蛋氨酸去甲基后形成的一種含硫氨基酸，主要由紅細胞生成，是細胞內(nèi)蛋氨酸兩條新陳代謝途徑的中間產(chǎn)物。在血漿中，Hcy有三種形式：游離型同型半胱氨酸、雙硫同型半胱氨酸和同型半胱氨酸－半胱氨酸；通常我們討論的是總Hcy濃度。正常情況下，Hcy的濃度隨著年齡的增長而逐漸升高。各種相關(guān)的遺傳性和營養(yǎng)性代謝障礙也會造成Hcy在體內(nèi)蓄積、水平升高。1969年McCully首次報道并意外發(fā)現(xiàn)Hcy在動脈粥樣硬化發(fā)病中的重要意義[9]，引起了人們對Hcy的高度重視。近年來，國際許多文獻報道高同型半胱氨酸血癥是心腦血管病等眾多血管性疾病的一個新的、獨立的和重要的危險因子[10]，血漿中高濃度的Hcy可顯著增加腦梗死發(fā)病的危險性，超過40%的腦梗死患者有高Hcy血癥。

Hcy導(dǎo)致腦血管病的確切致病機制目前尚未完全明確，目前認為可能通過以下幾種可能機制：①Hcy對血管內(nèi)皮細胞的毒性作用[11]，Hcy可能在金屬離子的存在下氧化產(chǎn)生過氧化物及氧自由基，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起血管內(nèi)皮細胞受損、脫落，導(dǎo)致血管內(nèi)皮發(fā)生功能障礙。②Hcy對血管平滑肌增殖的刺激作用，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，加速LDL氧化，削弱HDL的保護作用[12]。③Hcy對凝血機制的影響，Hcy可作為一種血栓形成劑，選擇性抑制血栓調(diào)節(jié)素的表達，干擾內(nèi)皮細胞相關(guān)的蛋白C的調(diào)節(jié)[13]。④Hcy對細胞凋亡和DNA損傷的影響。目前普遍認為高Hcy血癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機制主要涉及血管壁、血小板和凝血因子三個方面。

而不同病因的缺血性腦卒中患者，其治療和二級預(yù)防的策略不同，目前國際上應(yīng)用較多的缺血性腦卒中的病因分型是1993年Adams等制訂的TOAST分型[7]。由于該分型法過分依賴輔助檢查的結(jié)果而限制了其在臨床上的早期使用，且該分型方法一致性不高和不明原因型的比例較高，一定程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。2007年韓國學(xué)者Sang Won Han等對TOAST分型進行了改良，提出了一種新的TOAST病因分型方法，該分型法結(jié)果一致性較高，且不明原因型的比例減少[8]，得到了國內(nèi)國外廣泛的認可。該改良TOAST分型法，更方便于動脈粥樣硬化血栓形成卒中的診斷，尤其對那些粥樣硬化狹窄程度＜50%，但又有明顯粥樣硬化斑塊的患者的病因判斷更為準確。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于缺血性腦卒中的發(fā)生，動脈粥樣硬化斑塊的存在及其穩(wěn)定性較動脈的狹窄程度更為重要[14-15]。新病因分型法的提出和應(yīng)用將有助于提高臨床醫(yī)生對動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)的重視，從而采取更有針對性的治療、預(yù)防措施。

本研究中，不同病因分型組同型半胱氨酸水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明各種類型ICS存在共同的病變基礎(chǔ)，即動脈粥樣硬化。Hcy不僅損傷像頸動脈這樣大血管的內(nèi)皮細胞，同樣累及腦內(nèi)深穿支小血管，從而導(dǎo)致不同類型腦梗死。這一現(xiàn)象在本研究中得到明確體現(xiàn)，本研究提示初發(fā)ICS中，動脈粥樣硬化血栓形成及小動脈病變?yōu)橹饕l(fā)病類型；而動脈粥樣硬化血栓形成型中又以動脈粥樣硬化穿支閉塞為最多見，進一步說明高Hcy血癥主要損害動脈內(nèi)皮細胞，引起動脈粥樣硬化，尤其易于侵犯腦內(nèi)穿支小動脈。而Eikelboom等[5]研究證實高Hcy血癥與ICS的亞型有關(guān)，并且與大動脈病變的相關(guān)性最強，小動脈病變次之。Tan等發(fā)現(xiàn)在＜50歲的ICS患者中，大動脈病變者較小動脈病變者的血漿Hcy水平更高[16]。國內(nèi)李威等[17]研究表明小血管似乎更易受高Hcy血癥損害，這與本研究結(jié)果一致。研究結(jié)果差異的原因可能與病例入選標準、種族差異及腦梗死亞型的分類標準、操作者對標準的把握，以及樣本數(shù)多少有關(guān)。而基于動脈粥樣硬化血栓形成亞型與血漿Hcy關(guān)系的研究尚未見報道，利用Sang Won Han等改良后新的TOAST病因分型方法對ICS患者進行分型，并探討高Hcy血癥與不同ICS病因分型及亞型關(guān)系，對于高Hcy對缺血性卒中的影響及作用機制有重要的臨床價值；同時，本研究提示，高Hcy血癥初發(fā)ICS患者治療好轉(zhuǎn)率低于正常Hcy初發(fā)ICS患者，預(yù)后較差；提示高Hcy血癥是ICS患者預(yù)后不良的一個指征，這可能與高Hcy導(dǎo)致患者腦內(nèi)小動脈廣泛損傷，側(cè)支循環(huán)不良，以至腦梗死后神經(jīng)功能不易恢復(fù)。另外，本研究提示，復(fù)發(fā)ICS患者血漿Hcy水平遠較初發(fā)患者高，提示Hcy與ICS復(fù)發(fā)明顯相關(guān)，從另外一個角度證明高Hcy血癥作為ICS的獨立危險因素，在ICS復(fù)發(fā)中扮演了重要角色。

ICS具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及致死率高的特點，且治療效果不夠理想；因此，對ICS及其復(fù)發(fā)預(yù)防的意義越來越重要，血漿Hcy水平作為一個獨立的ICS危險因素，對其水平進行監(jiān)測，定期對缺血性腦卒中高危人群及已經(jīng)發(fā)生缺血性腦卒中的患者進行體檢，對血漿Hcy水平，以及影響Hcy代謝的葉酸及維生素B12水平進行檢測，并結(jié)合臨床進行綜合分析，及時采取降低血漿Hcy 水平等治療措施，使血漿Hcy 水平異常得以改善，必將對ICS的預(yù)防、治療起到相當重要的作用，并可有效降低其復(fù)發(fā)率[18]。

[1]陳竺.全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報告[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：215-216

[2]王麗萍，朱紅梅.腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].實用診斷與治療雜志，2005，19（4）:58.

[3]Hankey GJ，Jamrozik K，Broadhurst RJ，et al.Long2term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study[J].Stroke，1998，29（2）:2491.

[4]Fallon UB，Virtamo J，Young I，et al.Homocysteine and cerebral infarction in finnish male smokers[J].Stroke，2003，34（6）:1359.

[5]Eikelboom JW， Hankey GJ，Anand SS，et al.Association between high homocysteine and ischemic st roke due to large-and small-artery disease but not ot her etiologic subtypes of ischemic st roke[J].Stroke，2000，31(5):1069-1075.

[6]Rothwell PM，Eliasziw M，Gutnikov SA，et al.Carotid Endarterectomy Trialists’Collaboration.Analysis of pooled data from the randomised controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis[J].Lancet，2003，361(9352):107-116.

[7]Adams HP Jr，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J].Stroke，1993，24(1):35-41.

[8]Han SW，Kim SH，Lee JY，et al.A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J].Eur Neurol，2007，57(2):96-102.

[9]McCully KS.Vascular pat hology of homoeysteineraia：implications for t he pat hogensis of arteriosclerosis[J].Am J Pathol，1969，56(1):111-128.

[10]謝惠芳.高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦血管病[J].醫(yī)學(xué)綜述，2001，7(10):594-595.

[11]Dayal S，Aming E，Bottiglieri T，et al.Cerebral vascular dysfunction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice[J].Stroke，2004，35:1957-1962.

[12]Baumbach GL，Sigmund CD，Bot tiglieri T，et al.Structure of cerebral arterioles in cystat hionine beta-synt hase-deficient mice[J].Circ Res，2002，91:931-937.

[13]Thambyrajah J，Townend JN.Homocysteine and at herombosis mechanisms for injury[J].Eur Heart J，2000，21:967-974.

[14]Lammie GA，Sandercock PA，Dennis MS.Recently occluded intracranial and extracranial carotid arteries:relevance of the unstable atherosclerotic plaque[J].Stroke，1999，30(7):1319-1325.

[15]Bang OY， Lee PH，Joo SY，et al.Frequency and mechanisms of stroke recurrence after cryptogenic stroke[J].Ann Neurol，2003，54(2):227- 234.

[16]Tan NC， Venketasabramanian W，San SM，et al.Hyperhomocysteimia and risk of ischemic stroke among young Asian adults[J].Stroke，2002，33:1956.

[17]李威，孫博謙，李昕華.高同型半胱氨酸血癥與腦卒中相關(guān)性研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，23（3）:303.

[18]Wang X，Qin H，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supp lementation in stroke prevention: a meta-analysis[J].Lancet，2007，369:1876.