35例女性不孕患者性染色體異常核型分析及臨床療效

翟桂霞 鄭樹民 王 智 張 璐

山東省淄博市計劃生育技術指導中心(255047)

女性性染色體異常是導致女性不孕的重要因素之一,本文對 2 025例女性不孕患者進行細胞遺傳學分析,對性染色體異常核型及臨床表現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

資料來源于本中心不孕不育、優生遺傳咨詢門診,1996～2008年經細胞遺傳學檢查的不孕女性共2 025例,平均年齡 32(23～38)歲,婚齡 1～15年,不孕時間 1～13年。檢出異常核型 136例,其中性染色體異常 35例,患者表型及智力均正常。

1.2 染色體檢查

用肝素抗凝的外周血培養淋巴細胞 72h,在終止培養前 1.5～2h加入秋水仙素 0.1ml,繼續恒溫培養,促使細胞分裂終止在中期,收集細胞,根據細胞多少,滴片 3～4張。80℃干燥箱烘烤 2～3h。用3%三羥甲基氨基甲烷調整胰蛋白酶的 pH為中性,顯帶 2～3m in,用 1：10的吉姆薩染液染 6～10min,水洗、晾干、鏡檢。先在低倍鏡下尋找分裂相,選擇鋪展好、無重疊的中期染色體,計數長度適中,染色均一,帶型清晰的分裂相 50個,繪制 3個圖,若是嵌合體,計數 100個分裂相,繪制 5個圖。

2 結果

2.1 性染色體異常核型檢出情況

2 025例女性不孕不育患者中檢出性染色體異常核型 35例,檢出率為 1.73%,年齡 23～27歲,婚齡和不孕時間 1～4年。見表 1。

2.2 Turner綜合征

確診為Turner綜合征 24例,治療前后臨床表現比較見表 2。

表 1 35例女性性染色體異常核型

表 2 24例 Turner綜合征臨床治療結果

3 討論

正常女性有 44條常染色體和 2條完整的 X染色體,異常核型 45,XO,為 Tuner's綜合征又稱先天性性腺發育不良,可見僅有一個 X性染色體,是由于 X染色體數目或結構異常引起的兩性畸形綜合征。在新生女嬰中的發病率約 0.2%～0.4%,但在自然流產胚胎中的發病率高達 7.5%,可見 98%的45,X胚胎在早期即已流產,只有約 2%發育異常較輕者能存活下來[1]。Turner綜合征 60%的核型為45,X,其余為嵌合型或 X染色體不同結構異常。45,X患者臨床表現：原發閉經,身材矮小,身高 120～135cm,頸蹼,后發際低,盾形胸,女性第二性征不發育,乳房不發育,無腋毛、陰毛,性腺發育不全,外生殖器幼稚型,彩超示：痕跡子宮,雙卵巢呈纖維條索狀,血清 FSH 40～50U/L。發病原因：雙親配子形成時,在減數分裂過程中 X染色體不分離形成 45,X核型。

46Xi(Xq)患者,由于 X染色體缺失短臂,故患者有 Turner綜合征的表現;46,X,del(x)(q13)患者,是因某種原因,使 X染色體長臂發生斷裂,丟失了 X長臂的一部分,剩余的有著絲粒的片段,雖丟失部分遺傳物質,但仍然保持復制能力和生物活性。由于 X染色體長臂缺失,則產生相應的綜合征,綜合征的輕重取決于 X染色體缺失節段上遺傳物質的性質和多少。

45,X/46XX、45,X/47XX、 45,X/46,Y(X)/46,XX染色體嵌合體患者,既帶有正常的染色體核型細胞系又帶有異常染色體核型細胞系。文獻資料表明,帶有正常染色體核型組成的細胞比例越大,患者就越趨向正常。本組有 2例患者屬于上述染色體核型,她們的正常染色體細胞占 28.6%,臨床體征比 Turner綜合征染色體單體患者(45,X)輕一些。如患者身高為 128～140cm,無頸蹼,乳房有發育,肘外翻,腋毛、陰毛呈女性分布,智力正常,有月經初潮。B超示子宮 32mm×35mm×30mm。關于嵌合體的發生原因可能系受精卵在有絲分裂中發生不分離的結果,由于它發生于合子形成之后,故一個個體內必產生兩種以上的細胞系或由于受精卵在早期的卵裂過程中丟失了一個 X染色體,造成一個個體部分細胞有正常染色體,部分細胞丟失形成嵌合體。

45,X/46,X,i(Xq)染色體嵌合體核型國內報道較少見,根據患者的臨床表現和體征,與丟失的 X染色體和 Turner綜合征患者沒有明顯差別。關于X,i(Xq)細胞來源可能是染色體著絲粒錯誤分裂的結果,再與另一個丟失一個 X染色體的細胞形成45,X/46,X,i(Xq)染色體嵌合體核型。

Turner綜合征患者往往是因青春期無月經來潮,或身材矮小、第二性征不發育,或婚后性交困難,原發不孕而就診,本文 35例均是因不孕就診。X單體患者在胚胎期性腺可分化為卵巢,出生前卵泡退化,性腺呈條索狀,這類患者無法生育。少數患者卵泡退化程度稍低,因而有卵泡存在,并可發育成熟,月經來潮而有生育能力。據 Fergusom-Smith等[2]報道,約有 8%的 45,X患者和 45,X/46,XX患者有正常的青春期和自然月經。Singh等[3]發現 45,X胚胎在 12周以前,卵巢組織和卵泡的數量與正常胚胎并無差別,但在以后的胎兒期,卵巢間質結締組織進行性增加,生殖細胞退化而轉變為條索狀性腺。因此 45,X細胞系個體的缺陷是生殖細胞快速閉鎖,而不是先天缺乏 。Lisker[4]復習 10例有自然性腺發育的 45,X患者的卵巢病理,發現 2例雙側有正常卵巢;3例一側卵巢呈條索狀,另一側呈囊性或正常卵巢;1例雙側部分纖維化,部分正常卵巢;4例為雙側條索狀卵巢。這些發現可解釋患者臨床表現為原發性閉經、繼發性閉經、月經稀發、功能失調性子宮出血和正常月經,但總的趨勢是容易發生閉經和早期絕經 。Nielsen[5]復習文獻報告 23例 Turner綜合征患者(其中 l6例為嵌合型)的 56次妊娠中有17次是成功的;另有流產 15次,死胎 4次(3例先天畸形);37例活嬰中,12例體格或智力發育不全,8例染色體核型異常。由于該綜合征妊娠發生畸形或染色體異常后代的幾率明顯增加,因此,妊娠后必須作產前診斷。

為維持女性體征和機體代謝及提高生活質量,在征得患者同意和部分患者要求下,對 45,X和部分嵌合體,如 45,X/46,X,i(xq)患者進行了對癥治療和人工周期治療。①有 2例伴有先天性主動脈狹窄建議手術,已行主動脈擴張術,觀察效果良好。有24例(表 1中序號 1～7)同意行人工周期治療(包括前 2例手術者)：補佳樂 1mg,1d 1次,連服 21d;安宮黃體酮 10mg,1d 1次,連服 5d,停藥 1周,繼續周期治療。連用 6個周期后(1個月/周期),6例子宮增至約 29mm×25mm×30mm,內膜厚 1～2mm,乳房微隆、脹感明顯;7例子宮較前發育,增至約19mm×20mm×17mm大小,并有內膜線,乳房有脹感;11例無反應。12個月后,7例子宮增至約 30mm×31mm×33mm以上,并有月經來潮,量少,經期約1～2d,有第二性征發育;9例繼續人工周期治療;6例放棄治療,2例統計丟失。②10例(序號 9～11患者)在有月經初潮和子宮發育尚可的基礎上給予人工周期治療,未做繼續觀察。③1例(序號 8患者)45,X/46,XY核型者單純性腺發育不全,又稱 Swyer綜合征。體格發育正常,外陰呈女性幼稚型,無月經,B超檢查未發現子宮,卵巢呈條索狀。由于Y染色體存在,患者在 10～20歲時發生性腺母細胞瘤或無性細胞瘤的危險增高[6],該例就診時年齡已 23歲,建議行條索狀性腺切除手術。手術 2個月后復診,給予倍美力 0.625mg/d,連服 21d,停藥 7d后重復用藥。

對于女性 X染色體異常患者行人工周期治療既改善了體內缺少雌激素的生理狀態,又使患者生殖器官和第二性征得到了一定程度的發育,并有少量月經。本文部分患者經治療后乳房變得飽滿,生長了腋毛、陰毛,外陰豐滿,陰道內有分泌物及少量月經來潮,維持了其女性性征和機體代謝,并預防骨質疏松。

1 嚴仁英.實用優生學[M].北京：人民衛生出版社,1986：152.

2 Ferguson-Smith MA.Fertility in a 45,X/46,XX patient[J].JMed Genet,1965,2：142.

3 Singh RR,Cart DH.The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses[J].Anatomical Recod,1966,155：369.

4 LiskerR.Cytogenetic and endocrine studies in a 45,X femalesubject with spontaneous sexual development[J].Am J Obstet Gynecol,1979,138：149.

5 Nielsen J.Fertility in women with Turner's syndrome case repot and review of literature[J].Brit JObstet Gynecol,1979,86：833.

6 樂杰.婦產科學[M].第 5版.北京,人民衛生出版社,2001：369.