外照射配合252锎中子射線腔內照射治療食管癌的臨床觀察

蓋曉惠 高獻書 劉惠明 周志國 張戈妹 賈喜堂 萬 鈞

放射治療是食管癌治療的主要方法之一，有關外照射結合近距離腔內照射治療食管癌已有不少報道，但以往國內外主要采用發射γ射線的放射性核素—192銥或137銫作為近距離治療的放射源。近年來252锎作為1種新型的腔內放射源已逐步應用于臨床，其主要發射中子射線，生物、物理特性［1～3］有所不同，具有高線性能量傳遞的特性，同時對乏氧細胞有較高的敏感性。國內外已將其用于宮頸癌的臨床治療并收到了較好療效［4～6］，但用于治療食管癌的報道較少，其作為1種新型放射源與外照射結合，療效如何、單次分割劑量多大較為合適尚不明確，本研究對50例食管癌患者進行前瞻性研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 分組和入組條件

將2004年1月至2004年12月長治市腫瘤醫院中子刀治療中心收治的、符合入組條件的50例食管癌初治患者，分為大分割組和小分割組(大分割組中有3例患者入組后拒絕進行腔內放射治療，僅進行了單純外照射，故不包括在50例內)，兩組一般臨床資料相比差異無統計學意義，見表1。入組條件:初治病例，病理或細胞學檢查證實為食管鱗狀細胞癌;年齡18～70 歲，卡氏評分≥70 分;CT 臨床分期 T1～4N0～1M0，病變長度在10 cm以內，無食管瘺;無第二原發惡性腫瘤，未接受過胸部放化療;無其它需住院治療的疾病;簽署知情同意書;排除妊娠和哺乳期女性。

1.2 治療前臨床分期的CT標準

采用放射治療食管癌CT分期的TNM分期［7］，以下3項中有兩項同時存在即表示主動脈受侵:①腫瘤與主動脈的接觸弧度＞90度;②椎前三角間隙消失;③主動脈致密環中斷。

表1 兩組患者一般資料情況(例)

1.3 治療方法

大分割組:外照射40 Gy后，開始內外照射同期進行，每周六加一次內照射，內照射5 Gy/次，1次/周，共10 Gy/2次。小分割組:外照射30 Gy后，即開始內外照射同期進行，每次 3.5 Gy，1 次/周，共 10.5 Gy/3次。外照射采用6MV-X直線加速器，胸前一垂直野與兩后斜野3野等中心照射，野寬6～7 cm，野長包括病變上下各3 cm，兩組外照射總量均為50 Gy，脊髓量控制在40 Gy以下，采用常規分割照射，1.8～2 Gy/次，1次/日，5次/周。腔內照射采用Cf-252中子內照射后裝機，照射范圍包括治療前病變部位上下1～1.5 cm，參考劑量點為源中心外1 cm，施源器直徑為9 mm帶囊施源器。

1.4 復查與隨訪

放療前、后及放療后1個月均行食管造影，以后每2～3個月復查1次，滿3年后半年復查1次，必要時復查食管鏡，對未能復查者進行電話或信件隨訪。末次隨訪日期為2009年7月，失訪3例，隨訪率為94%，失訪患者按死亡計算。

1.5 統計學方法

采用SPSS10.0統計軟件進行統計分析，對相應數據進行 χ2檢驗、t檢驗、Kaplan-Meier統計及 Logrank檢驗分析。

2 結果

2.1 近期療效

放療結束時近期療效根據萬鈞標準分級［8］，大分割組中甲級愈合、乙級愈合率各為50.0%;小分割組中甲級愈合、乙級愈合率分別為53.6%、46.4%。兩組近期有效率皆為100.0%。

2.2 局控率和總生存率

大分割組 1、3、5年局控率分別為 72.73%、58.18%、48.48%，小分割組 1、3、5 年局控率為77.52%、46.96%、41.74%(χ2=0.24，P=0.62)。大、小分割組 1、3、5年生存率分別為 81.82%、40.91%、27.27% 和75.00%、32.14%、28.57%(χ2=0.01，P=0.92)。兩組局控率曲線圖見圖1，生存率曲線圖見圖2。

圖1 兩組局控率曲線圖

圖2 兩組生存率曲線圖

2.3 放射性不良反應

大、小分割組急性放射性食管炎發生率分別為90.90%和92.90%(χ2=0.06，P=0.80);晚期放射性食管炎發生率分別為 81.80%和50.00%(χ2=5.41，P=0.02)，差異有顯著性。但較重不良反應少(主要為食管狹窄)，僅大分割組1例患者于出院4個月時出現食管氣管瘺，并于瘺后1個月死亡，本患者未接受處理，未行食管鏡及病理檢查;1例發生1級放射性肺炎患者，無放射性脊髓炎的發生。根據RTOG分級標準對放射性食管炎進行分級，急性放射性食管炎發生情況見表2，晚期放射性食管炎發生情況見表3。

2.4 隨訪結果

截止2009年7月，大、小分割組死于局部失敗者分別有9例(40.90%)和14例(50.00%)，兩組遠處轉移率分別為22.70%(其中1例同時伴有鎖骨上淋巴結轉移)和14.30%(其中1例同時伴有鎖骨上淋巴結轉移，1例同時伴有局部復發)。

表2 兩組急性放射性食管炎的發生情況(例，%)

表3 兩組晚期放射性食管炎的發生情況(例，%)

3 討論

食管癌放療失敗的主要原因為局部復發，惡性腫瘤內的乏氧細胞和腫瘤干細胞的加速再增殖是造成放射治療失敗的主要原因之一。外照射結合腔內照射治療食管癌已有不少報道，但內照射源多采用192銥，喬學英等［9］報道192銥與外照射結合治療食管癌的1、3、5年生存率分別為53.3%、26.7%和23.3%。目前國內外已將252锎用于宮頸癌的臨床治療并收到了較好療效，同時 Maruyama 等［10，11］將252锎與外照射結合用于婦科腫瘤研究認為:252锎內照射的單次劑量越大治療次數越少，可能療效越好而并發癥也越少。本研究采用內照射源252锎，對乏氧細胞同樣具有敏感性，同時腔內放療在外照射后3～5周與外照射同期進行，縮短了治療時間，克服了腫瘤細胞的加速再增殖。結果顯示:外照射結合252锎內照射治療食管癌局控率和生存率均較高，但大、小分割組1、3、5年局控率和生存率均無明顯差別。

Nemoto等［12］報道外照射加內照射治療組中，高劑量率單次內照射劑量≤5 Gy時食管潰瘍發生率為1/62(1.6%)，而單次內照射劑量＞5 Gy時食管潰瘍發生率則為57%(4/7)。而Akagi等［13］也曾用192銥作為內照射源結合外照射將35例食管癌患者隨機分為大分割組和小分割組，在分別給予常規外照射50～60 Gy之后，大分割組給予10 Gy/2次/2周內照射，小分割組也給予內照射10 Gy，但單次劑量較小，2.5 Gy/1次/周、4周，結果發現兩組的生存率和局部控制率無明顯差別，但晚期并發癥發生率大分割組卻明顯高于小分割組，分別為60%(6/10)和4%(1/25)。本研究中觀察到的食管黏膜急性反應發生率兩組無明顯差別，均較高，分析原因可能為腔內照射造成了食管黏膜表面劑量較大，再加上總治療時間的縮短，都有可能加重食管黏膜反應，但觀察到的Ⅲ級以上食管反應發生率較低，分析原因可能為采用了帶囊施源器增加了放射源與食管黏膜表面的距離。食管癌放療的晚期反應是指在開始放療的90天后出現的反應(RTOG劃分標準)，主要包括狹窄、潰瘍、穿孔或瘺及大出血。本研究觀察到大分割組晚期放射性食管反應發生率明顯高于小分割組(主要為食管狹窄)，分別為81.8%和50.0%，有統計學差異，但較重不良反應少，僅觀察到大分割組1例患者于出院4個月時出現食管氣管瘺，并于瘺后1個月內死亡。

本研究結果提示，外照射配合252锎中子射線腔內照射治療食管癌臨床具有一定可行性，內照射的單次劑量對晚期食管反應有較大的影響，但其作為1種新型放射源與外照射結合的最佳方式和分割劑量，還有待進行大樣本的前瞻性隨機分組研究，并進行較長時間仔細的跟蹤隨訪。

［1］Vtyurin BM，Tasyb AF.Brachytherapy with Cf-252 in LSSR:head ＆ neck，gyn ＆ other tumors〔J〕.Nacl Sci Appl，1986，2:521.

［2］Yamashita T，Kaneta K，Tsuya A.Lpdate on intracavitary therapy with Cf-252 for uterine cervical carcinoma at Japan Cancer Institute hospital〔J〕.Nucl Sci Appl，1991，4:193.

［3］Maruyama Y，Wierzbicki J，Feola JM.Clinical study of relative biological effectiveness for cervical cancer using Cf-252〔J〕.Br J Radiol，1990，63:270.

［4］Maruyama Y，van Nagell JR.A review of californium-252 neutron brachytherapy for cervical cancer〔J〕.Cancer，1991，68(6):1189.

［5］Nagell JR，Maruyama Y，Donaldson ES，et al.Phase II clinical trial using californium 252 fast neutron brachytherapy，external pelvic radiation，and extrafascial hysterectomy in the treatment of bulky，barrel-shaped stage IB cervical cancer〔J〕.Cancer，1986，57(10):1918.

［6］羅 剛.252锎中子腔內后裝治療子宮頸癌的臨床觀察〔J〕.中華婦產科雜志，2001，36(12):29.

［7］高獻書，陳 坤，周治國，等.放射治療食管癌CT分期的研究〔J〕.河北醫科大學學報，2003，3(3):153.

［8］萬 鈞，肖愛勤，高淑珍，等.食管癌放療后近期療效評價標準—附1000例分析〔J〕.中華放射腫瘤學，1989，3:205.

［9］喬學英，周道安，高獻書，等.常規與后加速超分割及常規加腔內照射治療食管癌的遠期療效〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2004，13(4):261.

［10］Maruyama Y，Wierzbicki J.Evaluation of time-dose and fractionation for 252Cf neutrons in preoperative bulky/barrel-cervix carcinoma radiotherapy〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，19(6):1561.

［11］Maruyama Y，Mesina J，Yudelev M，et al.New understanding from Cf brachytherapy trials and considerations for neutron therapy of bulky gyn carcinoma for future〔J〕.Strahlenther Onkol，1994，170(5):253.

［12］Nemoto K，Yamada S，Hareyama，et al.Radiation therapy for superficial esophageal cancer:a comparison of radiotherapyMethods〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，50(3):639.

［13］Akagi Y，Hirokawa Y，Kagemoto M，et al.Optimum fractionation for high-dose-rate endoesophageal brachytherapy following external irradiation of early stage esophageal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1999，43(3):525.