替比夫定聯合阿德福酯韋治療Y M D D變異失代償肝硬化1年臨床觀察

趙宇亮

(河南省焦作市第三人民醫院 河南焦作 454172)

阿德福韋酯可以減少因長期服用拉米夫定治療慢性乙型病毒性肝炎而產生的YMDD變異株,并能顯著抑制病毒,增加HBeAg的血清轉換率[1],改善患者生活質量。替比夫定可HBV DNA多聚酶的活性;通過整合到HBVDNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止,從而抑制乙肝病毒的復制。本研究對17例失代償性肝硬化患者使用替比夫定加阿德福韋酯的治療,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

17例慢性乙型病毒性肝炎肝硬化患者來自于我院2007年1月至2010年8月期間住院患者,均符合2000年8月西安中華醫學會傳染病與寄生蟲學分會、肝病學分會聯合修訂的慢性乙型病毒性肝炎失代償性肝硬化診斷標準,肝硬化分級按Child-Pugh改良分級法[2]。患者接受拉米夫定治療在2年以上,生化學、病毒學指標均已應答,免疫學指標部分應答[3],因YMDD變異出現肝炎活動,肝功能失代償加重,經采取拉米夫定加服其他抗病毒藥物,輔以護肝治療3個月病情不能控制。男女比例15∶2;年齡41～67歲。17例患者均出現肝功能失代償,Child-Pugh評分均為C級;病毒學檢測:乙型肝炎病毒呈高載量(HBVDNA＞107copeis/mL),YMDD變異。

1.2 治療方法

替比夫定(600mg/d)聯用阿德福韋酯片10mg/d,治療至48周。

1.3 觀察指標

采集治療前、治療第12、24、48周時的血清標本,檢測HBV DNA(熒光定量PCR法),同時觀察、記錄患者的癥狀、體征變化及不良事件,定期進行肝功能、腎功能、甲胎蛋白、血常規、尿常規等指標的檢測及腹部B超檢查。

1.4 療效判斷

(1)病毒學應答:指血清HBVDNA水平≤105拷貝/mL,或較基線下降≥2log10拷貝/mL以上。

(2)生化學應答:指血清ALT 和AST恢復正常。

(3)Child-Pugh評分:降級或積分下降≥2分為顯效或有效。

(4)血清學應答:指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換。

(5)綜合評估:顯效為(1)＋(2)＋(3)＋(4);有效為(1)+(2)＋(3);無效為(1)或其它3項未達標。

1.5 統計分析

治療前后的肝功能、Child-Pugh評分數據采用配對t檢驗,P＜0.05為統計學上有顯著性差異。

2 結果

2.1 病毒學及血清學應答

治療過程中17例病人其中5例患者在用藥10周后HBVDNA載量開始下降,其余12例患者在治療14周后HBVDNA載量開始下降,治療24周后HBVDNA拷貝數降至≤105拷貝/mL、≤103拷貝/mL的比例分別為100%(17/17)、47.06%(8/17),治療48周HBVDNA拷貝數降至≤103拷貝/mL的比例為88.24%(15/17),HBVDNA≤103拷貝/ml作為陰性標準。血清HBeAg的陰轉出現在治療12周后,治療24周3例患者出現HBeAg陰轉,無HBeAg血清轉換;治療48周17例患者9例出現HBeAg陰轉,3例患者出現HBeAg血清轉換。

2.2 生化學應答

17例患者治療12、24、48周ALT及AST復常率分別為:41.18%、29.41%;52.94%、41.18%;88.23%、76.47%。總膽紅素明顯下降,血清白蛋白逐漸上升。

2.3 Child-Pugh評分變化情況

治療24周后Child-Pugh積分明顯下降,64.71%(11/17)患者由C級降為B級,其余的患者雖然仍是C級,但積分均下降≥2;治療48周,94.12%(16/17)患者積分降級,其中1例為A級。

2.4 不良事件

觀察組出現惡心2例、頭痛頭暈1例、皮疹1例、血肌酸激酶(CK)升高5例,均較輕微,未影響治療,在隨后的治療中,癥狀消失,CK逐漸下降并恢復正常。未發現肌肉關節疼痛。有2例出現一過性的血清肌酐輕度升高,2周后血清肌酐恢復正常,其余患者無明顯不良反應。

2.5 綜合評估

顯效率52.94%(9/17),有效率100%(17/17)。

3 討論

拉米夫定廣泛用于慢性乙型肝炎抗病毒治療,在治療慢性乙型肝炎引起的失代償期肝硬化中也取得滿意療效[4],但治療過程可出現YMDD變異,且與用藥時間呈正相關。有報道238例患者在應用阿德福韋酯治療在96周時其發生率僅為0.8%[5]。本研究觀察了17例慢性乙型病毒性肝炎失代償性肝硬化患者,在接受拉米夫定治療過程中取得明顯療效后,因乙肝病毒產生YMDD變異,出現HBVDNA復陽,肝炎活動肝功能失代償,經評估17例均為CPSC級。對此我們采用替比夫定(600mg/d)和阿德福韋(10mg)聯合治療作為治療措施,17例治療24周結果顯示HBVDNA的拷貝數降至≤105copei/ml、≤103 copei/ml的比例分別為100%,47.06%;ALT復常率隨治療時間延長而提高,黃疽消退明顯,白蛋白逐漸升高,腹水消除達88.24%(15/17),Child-Pugh積分下降、分級降低,療效尚滿意,為因YMDD變異后“肝功能惡化”提供了較為可靠的治療手段。目前已上市的核苷類藥物中,替比夫定在病毒學、生化學、組織學改善等方面具有明顯的優勢[6]。在采用替比夫定和阿德福韋聯合治療過程中,我們觀察到大多數患者(12/17,70.58%)在治療4周后HBVDNA就明顯下降,顯然起效相對較快,與Peter等在阿德福韋臨床驗證中觀察到HBVDNA的基線在用藥的16周才明顯下降的報道相比,提示換用替比夫定可使HBVDNA快速下降縮短病程。

本次研究入選的17例患者,均圓滿的完成了治療觀察,治療過程中替比夫定和阿德福韋酯聯合應用顯示出良好的耐受性,未見嚴重不良反應。

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