補(bǔ)體C3與心血管病

孔俊虹，張斌霞

補(bǔ)體是存在于正常人或動(dòng)物血清中的一組球蛋白，具有酶活性。越來越多的研究認(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)在各種病理狀態(tài)中扮演了角色，包括年齡相關(guān)的黃斑變性，非典型溶血尿毒綜合征，過敏，胎兒損失，傷后軸突和髓鞘退化等等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，C3在動(dòng)脈硬化、腦梗死等心腦血管疾病中水平顯著升高，與心腦血管疾病之間存在密切的關(guān)系［1－3］。血液循環(huán)中的補(bǔ)體C3作為肝臟和巨噬細(xì)胞合成的一種急性期蛋白，是一種有效的炎癥標(biāo)志，而動(dòng)脈粥樣硬化也是一種慢性炎癥性病變，補(bǔ)體作為炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程［4］。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)與C3

補(bǔ)體系統(tǒng)是一種先天免疫的重要組成部分，涉及自身免疫性疾病和炎癥性疾病，當(dāng)受到激活，補(bǔ)體各成分便按一定順序呈現(xiàn)連鎖酶促反應(yīng)，參與機(jī)體的防御功能和機(jī)體的自穩(wěn)狀態(tài)［5，6］，補(bǔ)體激活過程依據(jù)其起始順序不同，可分為三條途徑：從C1q－C1r2－C1s2開始的經(jīng)典途徑，抗原－抗體復(fù)合物為主要激活物；從C3開始的旁路途徑，其不依賴于抗體；通過甘露聚糖結(jié)合凝集素。病灶源性補(bǔ)體激活物（LCA）、酶降解低密度脂蛋白（E－LDL）均可激活補(bǔ)體，與C5b－9共存于動(dòng)脈粥樣硬化病灶中，E－LDL在早期粥樣病灶中即已存在［7］。最近有研究認(rèn)為通過直接刺激血小板可激活補(bǔ)體，因?yàn)樵谏砬闆r下補(bǔ)體激活有利于從循環(huán)中清除衰老的血小板和微粒，在病理情況下，血小板的活化導(dǎo)致血栓形成［8］。補(bǔ)體C3組分及其裂解片段是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心，在補(bǔ)體各成分中，C3的血清含量最高，人類補(bǔ)體C3分子主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，人血清補(bǔ)體C3的活化和裂解是啟動(dòng)和放大補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，其產(chǎn)生的系列蛋白片段具有重要的生物學(xué)功能。補(bǔ)體C3具有細(xì)胞毒及溶菌、殺菌，調(diào)理、清除免疫復(fù)合物，炎癥介質(zhì)等生物學(xué)特征，C3含量下降，機(jī)體抗感染能力大大降低，C3介導(dǎo)的循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC）溶解和清除功能也幾乎喪失。C3缺乏患者易發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的化膿性感染［9］、肺炎、腦膜炎和敗血癥等。Ajjan等［10］研究顯示C3與心血管疾病發(fā)病獨(dú)立相關(guān)。

2 C3與冠心病

劉威等［11］觀察補(bǔ)體C3與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，結(jié)果顯示：補(bǔ)體C3與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.22，P＝0.040），此外補(bǔ)體C3還與總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白均呈正相關(guān)，補(bǔ)體C3高的患者血清C反應(yīng)蛋白（CRP）值相對較低，而補(bǔ)體正常的患者CRP卻處于較高的水平，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示高CRP可能通過促進(jìn)循環(huán)中補(bǔ)體C3的沉積而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變，同時(shí)降低了血清補(bǔ)體C3水平，顯示血清補(bǔ)體C3水平與血脂代謝和冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，但可能不是冠狀動(dòng)脈病變獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。楊正芳等［12］對35例均經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少存在單支血管病變≥70%的冠心病患者觀察補(bǔ)體C3的變化，結(jié)果顯示冠心病患者C3水平明顯高于對照組（P＜0.01），從而提示補(bǔ)體代謝異常在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。Széplaki等［13］在一項(xiàng)前瞻性研究中選擇嚴(yán)重冠心病患者266例，隨訪5年，冠心病患者基線C3水平明顯高于正常人，且女性比男性有較高的C3濃度，從而顯示冠心病患者C3水平明顯高于對照組，C3與三酰甘油顯著正相關(guān)，與脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)，表明C3是冠心病發(fā)生和進(jìn)展的重要因素，是心臟性死亡、再發(fā)心肌梗死等嚴(yán)重心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因素。顧萬建等［14］對40名經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診為典型冠心病患者，測定血清C3水平，選用40名年齡、性別相當(dāng)?shù)恼φ战M，結(jié)果顯示C3水平明顯高于正常對照組。

3 C3與ACS

補(bǔ)體C3和C4均增加慢性炎癥［15］，高濃度的C3水平已證明與心肌梗死的發(fā)生有關(guān)［16］。Muscari等［17］通過比較在心肌梗死患者及心血管發(fā)病中C3和CRP中的聯(lián)系，選用342例年齡≤65歲的白人男性心肌梗死患者與193名健康白人男性且年齡匹配的作為對照組進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，C3和CRP明顯升高（P＜0.001），提示高C3水平是心肌梗死發(fā)病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在心肌梗死的炎癥過程相比CRP，高C3是更加具體的指標(biāo)。官春梅等［18］選用ACS患者90例，其中ST段抬高型心肌梗死（STEMI）30例，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）24例和不穩(wěn)定型心絞痛（UA）36例。正常對照組32名，STEMI組和NSTEMI組峰值C3水平高于UA組和正常對照組（P＜0.05）。UA組C3水平高于正常對照組（P＜0.05）。ACS患者C3水平在住院的前7d均有明顯的變化（P＜0.05）。Palikhe等［19］對148例ACS患者進(jìn)行術(shù)后隨訪，對血清補(bǔ)體C3和C4的濃度和C3/C4比值進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C3水平增加，而C4相對性減少。張鳳華等［20］對478例CHD患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，其中急性心肌梗死（AMI）153例，UA173例測定血清C3含量，與正常對照者159名比較，AMI組與UA組比較血清中C3有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 C3與高血壓

最近的研究表明，輕度炎癥可能是高血壓發(fā)病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素［21－23］，補(bǔ)體因子C3和C4是急性期的蛋白，它是由炎性細(xì)胞因子的刺激而合成［24－26］，盡管主要是在肝臟合成，但是它已被證明許多類型的細(xì)胞包括血管細(xì)胞，可以產(chǎn)生補(bǔ)體C3。事實(shí)上，高血壓已被形容為一種炎癥過程［27］。異常炎癥指數(shù)和預(yù)后欠佳與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加事件和死亡率有關(guān)［28］。因此，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的主要因素，在最近的一項(xiàng)基于6 071名健康男性的研究，隨訪19年，高血壓和炎癥都是急性冠脈事件中病死率增加的獨(dú)立關(guān)系［29］。高血壓可能通過氧化應(yīng)激、內(nèi)皮素、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等加速動(dòng)脈粥樣硬化過程。在高血壓中內(nèi)皮功能障礙可能也有助于加速動(dòng)脈粥樣硬化的過程［30－32］。Engstrom 等［33］通過一項(xiàng)為期超過15年的研究發(fā)現(xiàn)高C3水平在未來的生活中有發(fā)生高血壓的高風(fēng)險(xiǎn)，這項(xiàng)研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)在炎癥的高血壓發(fā)展中的作用，通過降壓藥降低血壓，同時(shí)也導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物水平下降。有研究［34］選用2 178名健康男性，年齡35歲～50歲，且最初沒有高血壓疾病者進(jìn)行研究。目的是探討C3或C4是否與高血壓的發(fā)展有關(guān)，隨著C3水平上升，高血壓發(fā)病也增加，從而得出結(jié)論：C3水平升高與血壓升高和高血壓發(fā)生有關(guān)。楊貴仁等［35］對80例高血壓患者進(jìn)行研究，將其分為A組（伴左心室肥厚組）40例和B組（不伴左心室肥厚組）40例，同時(shí)選取40名健康人為C組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組的C3高于B組及C組，從而提示高血壓伴左心室肥厚患者的C3水平變化較大可為其是否伴有左心室肥厚的判斷提供一定的依據(jù)。劉鏡泉等［36］對62例原發(fā)性高血壓病伴左室肥厚（LVH）患者免疫球蛋白及T細(xì)胞亞群等指標(biāo)變化進(jìn)行研究，將伴或不伴LVH原發(fā)性高血壓病患者分為兩組，分別進(jìn)行C3水平測定，兩組間進(jìn)行比較，結(jié)果顯示C3明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從而表明原發(fā)性高血壓病伴LVH患者存在顯著的C3水平變化。

5 C3與高脂血癥、心力衰竭、房顫

劉彩成等［37］對31例高脂血癥患者進(jìn)行研究，選用年齡、性別、體重相匹配正常人18名作為對照，結(jié)果顯示高脂血癥患者血清C3、C4水平較正常對照組明顯升高，表明C3、C4脂質(zhì)代謝和肥胖的指標(biāo)密切相關(guān)，高脂血癥患者存在補(bǔ)體成分高表達(dá)，提示高脂血癥補(bǔ)體系統(tǒng)功能活躍，脂質(zhì)的代謝紊亂可能影響了補(bǔ)體的表達(dá)。劉艷英等［38］對高脂血癥患者46例（高脂血癥組），年齡、性別、體重指數(shù)匹配的正常人20名作為正常對照組，用免疫散射比濁法測血清補(bǔ)體C3、C4水平，高脂血癥組血清C3、C4水平較正常對照組明顯升高（P＜0.01）；補(bǔ)體及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的改變與血脂水平相關(guān)，表明脂代謝紊亂可影響補(bǔ)體及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，提示補(bǔ)體及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過程。王丕榮等［39］對45例心衰患者觀察補(bǔ)體C3的變化，與健康對照組比較，心衰組C3有升高趨勢，但心功能VI級組C3明顯高于對照組（P＜0.05），表明心衰時(shí)可能存在免疫機(jī)制的異常。吳素華等［40］對44例心衰患者（心衰組）觀察是否存在補(bǔ)體激活以及補(bǔ)體激活與心衰患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示心衰患者補(bǔ)體系統(tǒng)被激活。倪兢等［41］為了探討充血性心力衰竭（CHF）與免疫功能變化情況，通過測定了53例CHF患兒及50例健康兒童T淋巴細(xì)胞亞群、T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、免疫球蛋白及補(bǔ)體C3作分析比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHF組C3升高，CHF影響患兒免疫功能，并可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成免疫損傷，加重心功能不全。熊祖員［42］研究補(bǔ)體C3與心房纖顫（房顫）的關(guān)系。采用免疫速率散射比濁法對56例房顫患者和35例正常對照組進(jìn)行了血清C3水平測定。房顫患者血清補(bǔ)體C3水平明顯高于正常對照組（P＜0.05），持續(xù)性房顫C3水平明顯高于陣發(fā)性房顫組（P＜0.05）。結(jié)果表明：血清C3水平增高可能是房顫的發(fā)生和持續(xù)重要危險(xiǎn)因素之一。

6 問題與展望

C3在心血管的發(fā)病中扮演著重要的角色，補(bǔ)體C3組分及其裂解片段是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心，而補(bǔ)體系統(tǒng)的激活很大程度上可以導(dǎo)致各種內(nèi)源性的急性或慢性炎癥性疾病，通過抗感染治療抑制補(bǔ)體的激活，期望成為治療疾病的新靶點(diǎn)、未來研究的方向。

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