肝癌熱消融治療引起免疫增強機制的研究進展*

姜春林, 匡 銘

(中山大學附屬第一醫院肝膽外科，超聲介入科， 廣東 廣州 510080)

肝癌熱消融治療引起免疫增強機制的研究進展*

姜春林, 匡 銘△

(中山大學附屬第一醫院肝膽外科，超聲介入科， 廣東 廣州 510080)

肝腫瘤； 熱消融； 免疫力

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發病率居世界最常見癌癥第5位、最常見癌癥死亡原因第3位[1]。目前根治性治療方法包括手術切除、肝移植和局部消融(熱消融、無水乙醇消融等)。治療HCC最有效的方法是外科手術切除或肝移植。然而只有20％-30％的患者能夠獲得切除的機會[2,3],供體肝的短缺又限制了肝移植的應用，事實上絕大部分的病人需要接受非手術治療。1971年，Goldenberg等[4]對人結腸癌小鼠皮下種植模型進行局部熱消融，發現腫瘤被破壞后遠處的轉移灶縮小甚至消失，熱消融這種除了直接殺瘤效果之外伴發的 “異位效應”啟發人們關注到熱消融治療和宿主免疫反應之間的關系。熱消融治療以射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microwave ablation,MWA)應用最為廣泛。近期有報道稱熱消融在治療原發性和轉移性肝癌中能引發有效的抗腫瘤免疫效應[5,6]。熱消融的這種既能殺傷腫瘤，同時又引起機體抗腫瘤免疫功能增強的具體機制不明，潛在機制可分為腫瘤相關和機體相關機制。

1 腫瘤相關機制

1.1腫瘤細胞變性壞死后的分解產物具有抗原性,同時，熱效應改變了腫瘤細胞抗原決定簇的空間結構[7]，從而改變其抗原性，激發機體特異性免疫應答。此外，經滅活的腫瘤留于體內，形成腫瘤細胞“疫苗”，能誘導特異性細胞毒性T細胞 (cytotoxic T-lymphocytes,CTL)的產生，增強細胞免疫功能[8]。

RFA產生的高溫能使肝腫瘤組織發生凝固性壞死,大量壞死組織作為抗原能夠產生持續性局部炎癥反應,活化抗原遞呈細胞(antigen-presenting cells,APCs),誘導腫瘤特異性T淋巴細胞反應,改善機體抗腫瘤免疫耐受狀態[9]。譚進富等[10]發現，在一定消融溫度條件下,微波消融能促進荷肝癌小鼠機體產生腫瘤細胞特異性免疫反應。我們的類似研究結果[11]顯示MWA治療后的小鼠能夠對抗Hepa1-6細胞的再接種沖擊，與對照組小鼠全部生長腫瘤相比，17％的MWA組小鼠獲得保護，腫瘤生長受到顯著抑制，小鼠的生存時間顯著延長，細胞殺傷實驗顯示，MWA組無瘤小鼠的脾細胞CTL殺傷活性顯著增強。MWA原位瘤苗(MWA后瘤內注射免疫活性細胞因子GM-CSF和IL-2緩釋微球)保護免疫小鼠的效能比單用MWA滅活肝癌組織者高50％，與作為陽性對照的甲醛固定腫瘤瘤苗相近。因此，原位MWA能為誘導特異性抗腫瘤免疫提供有效抗原，免疫活性細胞因子的使用可加強該作用。Johnson等[12]的研究取得了類似的結果，他們在研究中使用RFA聯合白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)注射治療小鼠結腸癌后發現，聯合治療能夠顯著抑制腫瘤的生長，50％的小鼠腫瘤完全消除。除了對局部腫瘤有效果外，聯合治療還能夠對遠處腫瘤產生殺傷效應，且這種反應具有免疫記憶。

1.2熱消融治療使腫瘤組織發生凝固性壞死，降低了腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子水平，解除或減輕了腫瘤組織的免疫抑制作用,改善了機體免疫微環境抑制。

腫瘤細胞分泌的可溶性IL-2受體(sIL-2R)能中和活化T淋巴細胞分泌的IL-2，作用類似封閉因子，能使肝癌患者的IL-2水平降低。微波和射頻消融治療后患者的sIL-2R下降，與治療前相比顯著降低[13,14]。

細胞膜表面腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)在蛋白水解酶作用下快速裂解脫落形成的胞外活性片段sTNFR可以通過與膜TNFR競爭結合而抑制TNF活性。細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecular-1,ICAM-1)是淋巴細胞功能相關抗原-1(lymphocyte function-associated antigen,LFA-1)和巨噬細胞表面抗原-1(macrophage surface antigen-1,Mac-1)的配體，可以介導細胞的遷移和激活，sTNFR的產生直接導致腫瘤細胞膜TNFR數目減少，并抑制TNF的多種抗腫瘤活性，而ICAM-1則抑制了淋巴細胞的黏附與浸潤。患者體內高水平sTNFR和ICAM-1除由機體免疫細胞受腫瘤抗原刺激產生外，有部分為腫瘤細胞本身所釋放，這可能是腫瘤細胞逃避機體免疫的機制之一。龐志剛等[15]對42例HCC病人實施RFA治療，其研究中發現RFA后HCC患者血漿sTNFR-1和ICAM-1較治療前顯著降低，表明RFA在一定程度上改善了HCC患者的免疫功能狀態和抗腫瘤能力。

轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)也是腫瘤細胞分泌的免疫抑制因子之一，能抑制多種抗腫瘤免疫效應。Terabe等[16]通過聯合應用CD8+T細胞介導的腫瘤疫苗和TGF-β單克隆抗體治療小鼠肺癌模型發現，單獨應用TGF-β單克隆抗體清除TGF-β并不能產生抗腫瘤效應，但是聯合應用CD8+T細胞介導的腫瘤疫苗時卻能顯著增強該疫苗的作用，提示TGF-β阻斷可能在提高腫瘤疫苗的效用方面是有幫助的。王月香等[17]的研究表明，WMA治療可以使患者外周血中的TGF-β1短期升高，但1周后，已明顯低于治療前的水平。影像學檢查在腹腔內發現了新生病灶的患者，WMA治療前、后血清中TGF-β1無明顯變化。作者認為肝癌微波凝固治療前后血清TGF-β1的檢測對于術前肝癌診斷及術后腫瘤復發轉移有一定的診斷價值。

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)是肝癌細胞分泌的特征性蛋白標志，也具有免疫抑制作用，它能抑制樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)的分化和成熟，并能誘導其凋亡。肝癌周圍組織的AFP水平明顯增高，浸潤的DCs接觸到高濃度的AFP導致DCs分泌的IL-2和腫瘤壞死因子α(TNF-α)明顯減少，表達的協同刺激分子水平降低，DCs免疫功能降低，而DCs是功能最強的抗原呈遞細胞，在抗原加工、呈遞、細胞因子分泌和免疫細胞激活等過程中起重要作用[18]。熱消融后的腫瘤細胞分泌AFP減少或喪失，因而對DCs的免疫抑制功能相應消退。

2 機體相關機制

2.1機體在應激條件(熱刺激)下合成的熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)激活機體抗腫瘤免疫功能 HSP70的表達可影響APCs將腫瘤抗原提呈給CD4+T細胞[19,20]，Wells等[21]認為HSP70可能通過增加MHC-I類分子的表達從而促進腫瘤表面多肽的提呈。Dressel等[22]發現腫瘤細胞HSP70表達增加還可以促進T細胞對其的識別。熱消融能夠引起體內HSP70合成增加從而增加腫瘤細胞的免疫原性，同時熱消融可以誘導細胞表面表達更多的HSP并且使其釋放增加[23-25]。Chen等[26]證實了腫瘤細胞在熱消融時釋放的HSP70對抗腫瘤免疫的產生起著重要作用。作者認為熱消融可以誘導腫瘤細胞釋放HSP70。HSP70一方面以自分泌方式促進腫瘤細胞產生細胞因子，另一方面以旁分泌方式激活細胞因子所吸引的DCs，DCs被激活后遷移到脾臟或淋巴結時可以捕獲與HSP70伴隨的腫瘤抗原并將其提呈給初始T細胞。該研究進一步證實HSP70是通過TLR4信號途徑活化DCs，這一結果證實了熱消融治療時HSP70的釋放對抗腫瘤免疫的產生起著重要作用。Schueller等[27]通過對12只裸鼠接種人HCC細胞(SK-HEP-1)建立肝癌模型，對21個腫瘤進行RFA治療，監測RFA治療前后裸鼠體內HSP70和HSP90的水平發現，RFA治療前后體內HSP70和HSP90明顯升高(治療前HSP70和HSP90表達率分別是0％和0-30％，治療后最大表達率分別為60％和100％),提示RFA能夠促進HSP70和HSP90的表達。在其臨床試驗中G.Schueller等[28]對HCC病人RFA治療前后病理標本進行免疫組化，觀察消融前后腫瘤組織的HSP70與HSP90的表達，發現消融前后，胞質和腫瘤細胞表面HSP70增加了8倍，HSP90增加了1.2倍，而在細胞核中，消融前HSP90的表達率為10％，消融后降為0％。由此表明HCC病人經過RFA治療后能夠增加HSP70與HSP90的表達。HSP不僅能夠作為分子伴侶在細胞修復方面起重要的作用，同時，它們在免疫系統中也行使重要的功能。例如HSP能夠通過模式識別受體(PPRs)與DC結合并且通過CD91[29,30]、清道夫受體A[31]、CD40[32]、凝集素樣氧合低密度脂蛋白受體1[33]以及TLR2/4[34]等受體經由受體介導的細胞內吞作用而內化。

HSP對機體免疫功能的作用包括特異性免疫與非特異性免疫兩方面。

在特異性免疫中，HSP能與細胞內各種抗原多肽以非共價結合形成HSP-多肽復合物，溢出細胞外后比游離抗原能更快速而高效地被抗原提呈細胞內吞并呈遞到MHC-I分子上，在此過程中，HSP起到穩定抗原肽段、輔助分子裝配和轉運的重要作用[35]。HSP還具有獨立的腫瘤特異性細胞毒性T細胞抗原決定簇，并能直接提呈腫瘤抗原，該作用不受MHC-1分子限制。另外，HSP還能直接激活γδ T細胞發揮抗腫瘤免疫。HSP是激活抗腫瘤免疫反應的重要佐劑[36]，細胞膜HSP72表達增加能增加腫瘤細胞的免疫原性，在體外能顯著誘導γδT細胞增殖并提高其殺傷活力。HSPs通過DCs細胞膜上的共同受體將所攜帶的腫瘤特異抗原肽傳遞到細胞內部，然后再呈遞到細胞表面，從而激活腫瘤殺傷細胞的免疫反應，也增加了抗原特異性的記憶性CD4+T細胞的增殖[29,37]。

在非特異性免疫中，HSP能直接激活抗原提呈細胞分泌多種細胞因子，還可以刺激巨噬細胞分泌IL-1β、IL-12、TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。HSP能直接激活CD4+T細胞，使其分泌ThI類細胞因子，HSP還能激活自然殺傷細胞。另外，HSP本身也具有細胞因子作用。單核細胞亞致死溫度刺激后8-16 h，HSP70釋放到細胞外，能作為一種細胞因子刺激免疫活性細胞上調IL-1β、IL-6和TNF-α表達，證明HSP70有分子伴侶和細胞因子的雙重作用。然而也有不同意見，有的研究資料表明HSP可能也有負相免疫調控作用。HSP27能誘導單核細胞分泌IL-10增加，導致TNF-α介導的細胞凋亡下調，誘導產生免疫耐受[38]。

2.2消融治療提高了淋巴細胞免疫功能 樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)是專職的抗原遞呈細胞,在抗腫瘤細胞免疫中發揮關鍵作用。Ali等[39]報道射頻消融治療HCC的局部熱效應可以使單核細胞活化,分泌多種細胞因子,RFA治療后7 d患者血清TNF-α和IL-1β升高,14 d達高峰,殺傷腫瘤細胞釋放內源性激活物通過激活骨髓樹突細胞(MDC)增強抗腫瘤免疫反應。Wissniowski等[40]對11例家兔VX2肝癌模型行RFA治療后，都在觀察期內產生了具有腫瘤抗原特異性的活化T細胞，同時伴有大量的T細胞浸潤。在對照組中荷瘤家兔中的T細胞沒有活化，其T細胞浸潤也很稀少。表明RFA能夠使機體產生針對腫瘤抗原的特異性T細胞反應。Hansler等[41]通過研究證實原發性和繼發行肝癌患者經過RFA治療后，體內會出現具有腫瘤特異性的細胞毒性T細胞的顯著增殖。此外有研究表明，消融前后淋巴細胞的分布會發生變化。免疫細胞浸潤程度的個體差異較大，但在同一個體，肝癌病灶被膜下的免疫細胞浸潤程度大于癌周肝組織和肝癌病灶。其中以肝癌組織內部免疫細胞浸潤程度最低，提示肝癌患者病灶局部雖然有免疫活性細胞浸潤，但局限于肝癌的被膜下及癌周肝組織，而癌組織內明顯低下[42]，熱凝固治療后,凝固壞死組織內未見淋巴細胞浸潤分布,淋巴細胞(以CD8+T細胞占優勢)主要分布在癌灶與正常組織交界的炎性反應區[43]。趙齊羽等[44]通過對20例行射頻消融治療的患者分別于治療前1 d、治療14 d和28 d時應用流式細胞技術檢查患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值、NK細胞數，發現RFA后第2周及第4周，CD4+值比術前明顯上升，CD8+明顯下降，NK細胞水平在RFA治療后第4周顯著高于治療前，血清TGF-β水平顯著高于對照組，提示RFA治療后患者免疫功能得到顯著改善，對肝癌的預后起到重要作用。李金茂等[45]通過檢測112例HCC患者RFA治療前后血清中TNF和AFP的改變，并與健康對照組20例比較發現HCC病人RFA治療后血清TNF和AFP水平下降，提示機體免疫功能增強。劉大全等[46]對腫瘤進行微波消融或手術切除， 結果發現MWA組與手術組CD8+、CD4+T細胞及IL-2、IFN-γ 、IL-10無明顯區別，NK1.1細胞和IL-12明顯上升，證明MWA原位滅活小鼠肝癌可促進Th2/Thl偏移及NK細胞組成的顯著升高。朱忠超等[47]觀察肝癌小鼠模型射頻治療后外周血TNF-α和IL-2的變化及癌組織CD54的表達情況，發現消融小鼠TNF-α和IL-2濃度呈遞增趨勢，與對照組比較差異顯著，并上調細胞間黏附分子CD54的表達，從而誘導腫瘤免疫應答而發揮作用。

近年來，隨著肝癌原位治療方法的創新和發展，肝癌原位治療方法也越來越受到人們的重視，并且成為早期肝癌治療的首選方法之一。以射頻消融為代表的熱消融有以下優點：(1)安全、價廉、易于在門診操作，可有效原位滅活腫瘤組織；(2)根據病情特點治療范圍可控，易重復治療，部分方法療效及生存率與手術切除相近；(3)對肝功能損害較輕，有利于患者機體恢復等[48]。與手術相比，消融不僅能夠達到對腫瘤組織的殺傷，同時還能夠提高機體的抗腫瘤免疫，在一定程度上抑制腫瘤的轉移與復發。隨著細胞免疫學、生物工程、基因技術的迅速發展，醫學界對于腫瘤免疫原理的認識有了巨大突破，腫瘤免疫療法正日益受到重視。如何能使消融治療與免疫治療更好地結合，使機體產生更有效的抗腫瘤免疫以減少肝癌復發，是我們未來的研究方向。

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Advancesinmechanismsofimmunityenhancementinducedby
thermalablationtherapyinhepatocellularcarcinoma

JIANG Chun-lin,KUANG Ming
(DepartmentofHepatobiliarySurgery,DivisionofInterventionalultrasound,TheFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,
Guangzhou510080,China.E-mail:kuangminda@hotmail.com)

Image-guided tumor thermal ablation plays a key role in the management of hepatocellular carcinoma.Thermal ablation for hepatic tumors not only generates directly killing effect on liver tumors,but also improves the level of anti-tumor immunity of the host.Thermal ablation potentially affects the anti-tumor immunity in the following ways: (1) causing necrosis that is a source for intracellular antigens,and also inducing local inflammation,which further stimulates the antigen-presenting cells; (2) removing the tumor burden; (3) undergoing the process of heat shock in surviving tissue,leading to increase in the expression of heat shock proteins; (4) activating and enhancing tumor-specific T-cell responses.This review discusses these possible mechanisms.

Liver neoplasms; Thermal ablation; Immunity

1000-4718(2011)05-1020-05

R730.3

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.037

2010-09-18

2011-03-16

國家自然科學基金資助項目(No.81071892;No.30872486)；廣東省自然科學基金資助項目(No．8151008901000211)

△通訊作者 Tel: 020-87755766-8214; E-mail: kuangminda@hotmail.com