IL-8與潰瘍性結(jié)腸炎的研究進展

郭俊宇（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸科，廣西 百色 533000）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種非特異性的結(jié)腸炎癥，1859年由Wliks首先提出并描述，我國于1956年首次報道。北歐和北美研究資料顯示每年的發(fā)病率為2～10/10萬。國內(nèi)文獻報道近20年來，尤其最近10年該病的發(fā)病率明顯上升，近10年報告的病例數(shù)是前10年的3.8倍。UC病因和發(fā)病機制復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認為，潰瘍性結(jié)腸炎是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機制與機體免疫功能的異常、炎性介質(zhì)的增多存在著密切的聯(lián)系。細胞因子在UC發(fā)病機制中的作用越來越多地被人們關(guān)注。免疫調(diào)節(jié)異常，促炎細胞因子與抗炎細胞因子之間的平衡失調(diào)被視為UC的一個重要發(fā)病機制[1]。成為近10年來UC研究的熱點。在復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)中，IL-8的作用日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，從分子水平探討潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制和治療靶點，已成為新的研究熱點。

1 IL-8的產(chǎn)生及生物學(xué)作用

IL-8是一種多源的細胞因子，主要由單核細胞產(chǎn)生，單核細胞經(jīng)LPS誘導(dǎo)3h開始產(chǎn)生IL-8并于12h時達高峰。LPS能呈劑量售賴性地誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生IL-8。IL-8也可因上皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞及T淋巴細胞在IL-1、TNF 和外源性因子細菌多糖（LPS）的刺激下產(chǎn)生。人類多種腫瘤細胞均可表達IL-8，其中鱗狀細胞癌、甲狀腺癌、黑素瘤等可組成性產(chǎn)生IL-8，肝癌、腎細胞癌、星狀細胞瘤等需在IL-1或TNF-α等刺激下合成和分泌。IL-8與多種炎性反應(yīng)性疾病、免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，其可促進炎性反應(yīng)進程、刺激血管的形成及調(diào)節(jié)宿主免疫功能等。IL-8能迅速通過內(nèi)移下調(diào)自身受體，一部分受體貯存于受體庫循環(huán)使用。IL-8的快速再循環(huán)利用，對于中性粒細胞的趨化反應(yīng)可能是必不可少的。IL-8作用于各種免疫活性細胞，主要是趨化和激活中性粒細胞到達炎癥部位，釋放超氧化物和溶酶體酶、白三烯B4、組胺等多種炎性介質(zhì)，誘發(fā)炎性反應(yīng)和組織損傷[2]。

2 IL-8結(jié)構(gòu)及受體

IL-8是一種小分子量多肽，相對分子質(zhì)量為8.3×103。IL-8分子含4個Cys，耐熱、耐堿，在pH值為2.4～9時保持活性，對巰基化合物敏感，對糜蛋白酶、胰蛋白酶有一定耐受力，其活性可被抗IL-8抗體中和。人IL-8基因定位于第4號染色體，基因組有4個外顯子和3個內(nèi)含子。單核細胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要形式為72個氨基酸，而內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要為77個氨基酸。不同形式IL-8的生物學(xué)活性極其相似，在體外，77氨基酸形式可被血纖維蛋白溶酶或凝血酶裂解為72氨基酸形式的IL-8，后者較前者的生物學(xué)活性要高2～10倍 。IL-8受體有兩型：IL-8R A型（或IL-8RⅠ）和IL-8r B型（或IL-8RⅡ），IL-8rA受體主要分布于單核細胞、中性粒細胞、黑素瘤細胞和T細胞，為高親和力，特異性結(jié)合IL-8。IL-8B受體主要分布于中性粒細胞和髓樣細胞前體細胞系，如HL60細胞系，與IL-8、GROα、GROβ和GROγ結(jié)合為高親和力[3]。IL-8R屬于G蛋白耦聯(lián)受體，與相應(yīng)受體結(jié)合后可使細胞內(nèi)Ca2+濃度短暫升高，IL-8的這種刺激作用可被鈣離子阻滯劑異搏定或G蛋白阻滯劑百日咳桿菌毒素（IAP）等阻斷或抑制。有報道，IL-8受體所介導(dǎo)的信號傳遞參與細胞膜鈣通道的開放，又涉及對CTX和PTX敏感的G蛋白亞單位的轉(zhuǎn)導(dǎo)及磷脂酰肌醇代謝和PKC的激活。

3 抑制IL-8的產(chǎn)生和作用

地塞米松阻斷IL-8與受體的結(jié)合是因為發(fā)現(xiàn)IL-8受體的競爭性或非競爭性阻斷劑；也可因取消IL-8誘導(dǎo)的中性粒細胞游走從而抑制其生物學(xué)作用。氯化銨則是通過改變靶細胞內(nèi)環(huán)境而改變中性粒細胞內(nèi)的酸性環(huán)境，阻斷IL-8受體的再循環(huán)，抑制IL-8的炎癥活性。鈣通道拮抗劑、多種PKC、PIN及CTX抑制劑可抑制IL-8受體介導(dǎo)的信號傳遞，從而抑制IL-8的作用。抑制白細胞黏附阻斷IL-8誘導(dǎo)的白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附反應(yīng)，進而抑制白細胞的跨膜移行和局部浸潤，減輕炎性反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥環(huán)孢素A、 IL-4及IFN-γ均能在轉(zhuǎn)錄水平抑制IL-8的產(chǎn)生；發(fā)現(xiàn)一種新的白三烯合成抑制劑（ETH615）具有強大的抑制各種細胞表達IL-8mRNA的作用，這對于在抑制IL-8產(chǎn)生的同時，阻斷IL-8誘導(dǎo)的LTB4合成及LTB4與IL-8的協(xié)同致炎作用有重要意義[4]。

4 IL-8與UC

許多研究資料表明，免疫因素在UC的病因中發(fā)揮重要作用。腸道黏膜正常免疫調(diào)節(jié)的失衡或免疫系統(tǒng)的異常是UC 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。中性粒細胞、B和T 淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、自然殺傷（NK） 細胞等參與了這個連續(xù)的慢性免疫過程。UC 患者的結(jié)腸黏膜中可檢測到大量中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、漿細胞[5]。這些免疫細胞釋放的抗體、炎性介質(zhì)和細胞因子引起炎性病變和組織破壞[6,7]。現(xiàn)有研究證實在免疫反應(yīng)及局部炎性反應(yīng)中細胞因子起重要作用，促炎性細胞因子IL- 1、IL- 6、IL- 8和腫瘤壞死因子（ TNF） 等是公認的能介導(dǎo)UC發(fā)病的細胞因子[8,9]，TNF-α、IL-1、IL-6等誘發(fā)的UC腸道炎性反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為代表的趨化因子所介導(dǎo)的[10]，因此IL-8在UC患者結(jié)腸黏膜和外周血中因炎癥程度而顯著增高[11]，在UC炎性反應(yīng)的持續(xù)與放大中起重要作用。IL-8在UC中主要通過趨化，激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞促進炎性反應(yīng)。體外實驗表明，IL-8可與中性粒細胞表面特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致中性粒細胞外形改變，促進其脫顆粒，激活中性粒細胞并使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，形成超氧化物，釋放溶酶體，從而促進炎性反應(yīng)[12]，并產(chǎn)生大量毒性物質(zhì)，加重炎性反應(yīng)[13,14]。現(xiàn)有的文獻報道，UC 發(fā)生過程中IL-8 是必不可少的炎性介質(zhì)，無論是在糞便、組織還是血清中，UC患者的IL-8 含量均明顯升高，而且隨著病變范圍的擴大和病變程度的增加而呈增加趨勢[15]。王偉寧等[1]研究中發(fā)現(xiàn)IL-8 mRNA陽性細胞與正常對照組相比，有明顯增高，且IL-8 mRNA陽性細胞主要位于隱窩膿腫、乳膜層等區(qū)域的巨噬細胞內(nèi)。利用原位雜交技術(shù)可顯示IL- 8 mRNA在UC活動期腸黏膜病變區(qū)域的表達明顯增加，特別是瘺管及隱窩膿腫的邊緣、與潰瘍相鄰的黏膜區(qū)域以及黏膜表面、潰瘍底部的炎性滲出物內(nèi)。UC發(fā)病的前期階段，在固有膜淺層及上皮內(nèi)，IL-8陽性細胞可造成一個梯度，導(dǎo)致病變黏膜表面中性粒細胞的增加[16]。臨床上，IL-8高水平表達可作為UC復(fù)發(fā)的早期診斷指標。研究顯示，UC患者血清IL-8含量明顯增加，血清IL-8、結(jié)腸黏膜組織及其mRNA的表達增強，且其含量與病情的嚴重程度呈正相關(guān)[17]。宋愛玲[18]發(fā)現(xiàn)UC患者血清IL-8 濃度高于正常者，并隨病情進展呈逐步升高趨勢，中度高于輕度，重度顯著高于輕、中度患者組。高偉等[19]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法研究發(fā)現(xiàn)，活動期UC患者IL-8 水平明顯高于緩解期、正常組織，且與黏膜的中性粒細胞數(shù)、病灶的大體炎癥程度呈正相關(guān)，經(jīng)5-氨基水楊酸制劑治療后，患者的腸道病變明顯改善。血清IL-8含量亦明顯下降。提示IL-8的變化對UC嚴重程度和療效的判斷有一定指導(dǎo)意義。

IL-8作為UC炎癥機制中的一個重要致炎因子，參與UC的發(fā)生、發(fā)展及加重病情的角色，在今后的臨床治療中應(yīng)該得到重視。因此，研究抑制IL-8的產(chǎn)生和生物活性藥物是治療UC的一個重要環(huán)節(jié)，有望成為治療UC的新方法[20]。已有動物實驗顯示，抗IL-8抗體對免疫復(fù)合物誘發(fā)的結(jié)腸炎有效[21]，IL-8可能成為另一個治療目標。目前可從對抗IL-8的作用或拮抗其受體、改變靶細胞內(nèi)環(huán)境、抑制IL-8信號傳遞、抑制白細胞黏附等方面進行生物活性藥物的研究，從而對UC有一些更為有效的治療方法。由于IL-8在UC活動期和緩解期均有血、糞含量的變化，因此IL-8 用于UC早期檢測、提供預(yù)測信息、指導(dǎo)及時治療、評估治療效果等工作有待進一步研究。綜上所述，研究IL-8及其受體的生物活性、IL-8信號傳遞、IL-8與UC的關(guān)系將對UC的深人研究和臨床診治產(chǎn)生重要的意義。

[1] 口鎖堂,吳煥淦,施達仁.白介素與潰瘍性結(jié)腸炎[J].世界華人消化雜志,2006,14(4):405-411.

[2] 許建華.白細胞介素8在老年慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中國老年學(xué)雜志,2004,24(4):358.

[3] Brat DJ,Bellail AC,Van Meir EG.The role ofinterleukin-8 and its receptors ingliomagenesis andtumoral angiogenesis[J].Neuro Oncol,2005,7(2):122-133.

[4] 李榮堂,楊廷桐.IL-8對心肌缺血再灌注組織中P53 mRNA和Bcl-2 mRNA的影響[J].中原醫(yī)刊,2006,33(15):30-31.

[5] 張超賢,秦詠梅.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8水平變化及其臨床意義[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2009,30(5):646-647.

[6] 侯慶芬,王欣妮.潰瘍性結(jié)腸炎病因與發(fā)病機制的研究[J].中外醫(yī)療,2009,28(20):168.

[7] 趙旭東,張薇.潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2008,24(10):1501-1502.

[8] Raddatz D,Boekemuh1 M,Ramadori G.Quantitative measurement of cytokine mRNA in inflammatory bowel disease:relation to elinieal and endoseopic aetivity and outcome[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2005,17(5): 547-557.

[9] 閆明先,李丹萍.潰瘍性結(jié)腸炎的治療[J].山東醫(yī)藥,2009,49(1):109-110.

[10] Reddy KP,Markowitz JE,Ruchelli ED,et al.Lamina propria and circulating interleukin-8 in newly and previously diagnosed pediatricinflammatory bowel disease patients[J].Dig Dis Sci,2007,52(2): 365-372.

[11] Subramanian S,Rhodes JM,Hart CA,et al.Characterization of epithelial IL-8 response to inflammatory bowel disease mucosal E.coli and its inhibition by mesalamine[J].Inflamm Bowel Dis,2008,14(2): 162–175.

[12] 劉景艷,修清玉.細胞因子在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊,2005,25(6):420-422.

[13] Hokari R,Miura S.Neu troph il elas tase in col it is more than a marker of disease act ivity?[J].J Gastroenterol,2006,41(3):395-396.

[14] Owczarek D,Cibor D,Szczepanek M,et a.l Biological therapy of inflamm atory bowel disease[J].Pol Arch Med Wewn,2009,119(1/2):84-88.

[15] 李春雷.白介素在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機制中的研究進展[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2008,13(2):146-149.

[16] 郭雁冰,王新月,林燕.IL-8與潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的關(guān)系及中藥抗復(fù)發(fā)的研究[J].新中醫(yī),2008,40(2):52-53.

[17] 王曉梅,施茵,劉慧榮,等.隔藥灸與電針對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜ITF、IL-8 表達的影響[J].上海針灸雜志,2010,29(5):265-268.

[18] 宋愛玲.TNF-α,IL-6 ,IL-8 與潰瘍性結(jié)腸炎嚴重程度相關(guān)研究[J].中國實用醫(yī)藥,2008,3 (36) :324.

[19] 高偉,司雁菱,吳瑜,等.白細胞介素-8、白細胞介素-15、白細胞介素-18 在潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸黏膜的表達及意義[J].中國綜合臨床,2006,22 (12) :1095-1097.

[20] 姚瑤,王琳琳.白細胞介素-8研究進展[J].實用兒科臨床雜志,2009,24(10):789-792.

[21] Kawakami T,Yamazaki M,Soma Y.Reduction of interleukin-6,interleukin-8,and anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody by granulocyte and monocyte adsorption apheresis in a patient with pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis[J].Am J Gastroenterol,2009,104(9):2363-2364.