ACE2研究新進展

杜 鵑 孔麗鳳

（1 新疆哈密市紅十字會醫院，新疆 哈密 839000；2 新疆烏魯木齊石化公司職工醫院，新疆 烏魯木齊 830019）

血管緊張素轉換酶2（ACE2）是新近發現的腎素-血管緊張素系統（RAS）新成員，是已知的第一個人ACE同系物，它與ACE有42%的同源性，與collectrin（一種新發現的調節腎臟氨基酸轉運和維持集合管細胞形態的糖蛋白）有48%的同源性。ACE2在人類心臟、腎臟、睪丸、胎盤、結腸、小腸、卵巢，大鼠腦、肺、脂肪組織、肝臟、胰腺、視網膜都有表達。研究發現，ACE2與ACE作用相反，被認為對心血管系統有保護作用，在高血壓、心力衰竭、冠心病、糖尿病腎病的發生發展中具有重要作用[1]。本文就ACE2的研究新進展作一綜述。

1 結構和功能

ACE2基因位于染色體Xp22（5），包含18個外顯子。其編碼的蛋白是一個由805個氨基酸組成的。ACE2僅有一個酶活性位點，作用于底物的脯氨酸（Pro）和疏水氨基酸之間，它能水解AngⅠ的C端亮氨酸殘基，生成血管緊張素（1～9）[Ang（1～9）]，Ang（1～9）在ACE的作用下能轉化成有活性的多肽血管緊張素（1～7）[Ang（1～7）]。ACE2還能水解AngⅡ生成Ang（1～7），且活性是水解Ang I的400多倍，這提示ACE2的主要生理作用是分解AngⅡ，Ang（1～7）作為一種心血管保護性多肽，具有舒張血管、利鈉利尿、抗生長和抗增殖的作用，被認為是能對抗Ang Ⅱ作用最強的舒血管活性物質之一，當前認為其擴血管效應是通過增強BK活性，誘導NO、PG和內皮超極化因子的釋放等途徑實現。以上表明ACE2可能是RAS的負性拮抗劑。ACE2水解AngI和AngⅡ后，減少了具有縮血管效應的血管緊張素肽類含量，提高機體中舒血管物質的水平，生成Ang（1～7）發揮擴血管作用，因此ACE2水解血管緊張素家族成員最直接的結果就是舒張血管，引起血壓下降，ACE2可能作為ACE的一個反式調節方式，在血管舒縮調節中發揮作用。

2 ACE2與高血壓

ACE2能裂解AngⅠ產生無活性的Ang（1～9），Ang（1～9）被轉化成具有血管舒張作用的Ang（1～7）；ACE2還能直接代謝AngⅡ產生Ang（1～7），Ang（1～7）可拮抗由AngⅡ介導的縮血管作用，并抑制血管平滑肌細胞增殖[2]。ACE2對血壓調節和心功能的維持有重要作用，同時延緩了AngⅡ對糖尿病心、腎的損害[3]。新的觀點認為，ACE- AngⅡ- AngⅡ1型受體（AT1）和ACE2- Ang（1～7）-Mas是兩條相互拮抗的效應軸[4]。

研究顯示，ACE2作為調節血壓的重要影響因子與高血壓的發生發展密不可分。對自發性高血壓（SHR）、易卒中型自發性高血壓（SHR/SP）和鹽敏感的Sabra 3種高血壓大鼠的ACE2數量、性狀、基因座（quantitative trait locus，QTL）對比分析發現，它們與人的ACE2一樣均定位于X染色體上，其心臟與腎臟的ACE2 mRNA和蛋白表達較血壓正常對照組顯著降低，且與血壓呈負性相關，這提示ACE2與血壓的發生、發展密切相關。與正常對照組相比，新生SHR大鼠腎臟組織中ACE2的表達與活性顯著增加，但隨著高血壓的發展SHR大鼠腎臟ACE2表達下降，含量減少[5]。實驗提示ACE2可能是作為一種保護性蛋白負性調節血壓。

3 ACE2與心臟

在心力衰竭的發展過程中，RAS系統激活，心臟ACE表達增加，AngⅡ水平也相應增高，最終導致心功能下降。Fiona等發現心力衰竭時心臟組織中ACE2mRNA明顯增加，同時其水解產物Ang（1～7）水平也相應增高，二者的增高可擴張血管、降低血壓、并能阻止因壓力負荷過大而發生高血壓和充血性心力衰竭[6]。ACE2敲除的大鼠的血壓會隨著ACE2基因的缺失逐漸升高，并且因為壓力負荷過大而活化心臟的RAS，最終導致心臟收縮功能受損，射血分數（EF）下降約40%，同時該小鼠缺氧標記表達也是上調的，提示ACE2缺失可削弱氧傳遞，最終導致血管內皮細胞肥大。糖尿病大鼠左室心肌細胞肥大、ACE2的基因和蛋白質表達也下調[7]。在兔動脈粥樣硬化模型中，ACE2在巨噬細胞和α平滑肌細胞高表達，從而推測ACE2表達可能參與心肌組織氧化應激反應保護機制[8]。心肌梗死后在ACE和AngⅡ的刺激下，ACE2的表達升高，并將限制心肌AngⅡ的副作用而提高Ang（1～7）的水平，Ang（1～7）的增加可減輕心肌梗死后心力衰竭的發生，對心臟有積極作用。Zhong[9]等的研究發現，ACE2能夠減輕AngⅡ所致的心肌損害，同時ACE2的表達可逆轉心室重塑。Ferrario[10]的研究顯示，在藥理學方面，目前正在用分子或基因學方法來增加ACE2或Ang（1～7）的表達，以發揮ACE2在心血管疾病的保護作用。這些研究說明ACE2及其產物Ang（1～7）可以通過對抗降解AngⅡ而減少其在心肌中的聚集，降低其收縮血管效應以防止心肌缺血和心力衰竭，對維持心功能的正常至關重要。

4 ACE2與糖尿病腎病

近年來，有關對ACE2與糖尿病腎病（DN）的研究日漸明朗，在正常鼠和人的腎臟中，ACE2的分布與ACE相似，兩者的基因和蛋白表達都主要分布在腎小管的近曲小管，在遠曲小管也有分布，而腎小球中則很少。ACE2能增加腎臟組織中Ang（1～7）的活性，Ang（1～7）抑制了腎小管細胞中的AngⅡ激動的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化，具有腎臟保護作用[11]。另外，Ang（1～7）也增加了一氧化氮和前列環素的釋放，加強了緩激肽的作用。概括而言，由ACE2生成的Ang（1～7）有抗增生、利尿、促進尿鈉排泄和減少氧的消耗等作用[12]。近期的研究發現，在糖尿病病理生理過程中，腎內ACE2的表達發生了重要改變，對DN大鼠的研究顯示腎小球ACE2表達水平下降，ACE表達水平升高[13]。鄭琦[14]等研究顯示，糖尿病大鼠腎臟ACE2 mRNA的表達明顯降低，而ACE mRNA的表達輕微下降，推測其原因可能是相對于ACE mRNA的下降，腎臟局部的ACE2 mRNA的下降更為顯著，使得AngⅡ轉化為Ang（1～7）的水平下降。Mizuiri[15]等對20例2型糖尿病伴大量蛋白尿并經病理證實伴有DN的患者的腎組織和20名健康人的腎組織進行ACE、ACE2表達水平測定，發現糖尿病伴DN組ACE/ACE2值明顯升高，進一步說明了ACE2 mRNA和蛋白的表達隨著糖尿病腎臟病變的進展而下降。越來越多的研究顯示，AEC2起著對腎臟的保護作用，是影響DN的重要因素。

總之，隨著對ACE2、Ang（I-7）的研究進展，一個全新的RAS概念在逐步形成。ACE2在高血壓、心力衰竭及心肌缺血、糖尿病腎病等病理生理過程中發揮著重要作用，對ACE2- Ang（I～7）-Mas軸的干預的藥理或基因治療也正在探索中，ACE2有望成為治療高血壓、心力衰竭、糖尿病腎病的一個新的靶點。

[1] Humming I,Cooper ME,Hasgmans BI,et al.The emerging role of ACE2 in physiology and disease[J].J Pathol,2007,212(1):1-11.

[2] Lambert DW,Hooper NM,Turner AJ,et a1.Angiotensin-converting nezyme 2 and new insights into the rennin-angiotensin system[J].Biochem Phamacol,2008,75(4):781-786.

[3] Dean RG,Burrell LM.ACE2 and diabetic complicalions[J].Curr Pharm,2007,13(26):2730-2735.

[4] 卜樂,劉志民.ACE2與糖尿病及其并發癥[J].中華內分泌代謝雜志,2010,30(1):61-63.

[5] Tikellis C,Cooper ME,Bialkowski K,et al.Developmental expression of ACE2 in the SHR kidney:A role in hypertension?[J].Kidney Int,2006,70(1):8-10.

[6] Yamamoto K,Ohishi M,Sugano S,et al.Deletion of Angiotensin-Converting Enzyme 2 Accelerates Pressure Overload-Induced Cardiac Dysfunction by Increasing Local Angiotensin Ⅱ[J].Hypertension,2006,47(4):718-726.

[7] Dean RG,Burrell LM.ACE2 and diabetic complications[J].Curr Pharm Des,2007,163(5):1937-1947.

[8] Zulli A,Burrel LM,Widdop RE,et al.Immunolocalization of ACE2 and AT2 receptors in rabbit atherosclerotic plaques[J].J Histochem Cytochem,2006,54(2):147-150.

[9] Basu ZJ,Chow FL,Byrns S,et al.Angiotensin-converting enzyme 2 suppresses pathological hypertrophy myocardial fibrosis,and cardiac dysfunction[J].Circulation,2010,122(7):717-728.

[10] Ferrario CM.ACE:more of Ang(1-7) or less AngⅡ? [J].Curr Opin Nephrol Hyerten,2011,20(1):1-6.

[11] Zjmpelmann S,Bums KD.Angiolensin-(1-7)inhibits angiotensinⅡ-stimulatf！d phosphorylalion of MAP kinases in proximal tubular cells[J].Kidney Int,2006,69(12):2212-2218.

[12] Der Sarkissian S,Huentelman MJ,Stewart J.et a1.ACE2:A novel therapeulic target for cardiovascular disease[J].Prog Biophys Mol Biol,2006,91(1/2):163-198.

[13] Wvsocki J,Ye M。SoIer MJ,et a1.ACE and ACE2 activityty in diaetic mice[J].Diabetes,2006,55(7):2132-2139.

[14] 郯琦,晉學,翁智遠,等.苯那普利、纈沙坦對糖尿病大鼠腎臟血管緊張素轉換酶2表達的影響[J].中華高血壓雜志,2007,15(6):477-480.

[15] Mizuiri S,Hemmi H,Arita M,et a1.Expression of ACF and ACE2 in individuals with diabetic kidnev Dibease and healthv controls[J].Am J Kidney Dis,2008,51(4):613-623.