HIV相關癡呆的發病機制及藥物治療靶點*

余小玲， 姜世勃,2， 劉叔文△

(1南方醫科大學藥學院， 廣東 廣州 510515； 2紐約血液中心LFK研究所，美國 紐約 NY 10065)

·綜述·

HIV相關癡呆的發病機制及藥物治療靶點*

余小玲1， 姜世勃1,2， 劉叔文1△

(1南方醫科大學藥學院， 廣東 廣州 510515；2紐約血液中心LFK研究所，美國 紐約 NY 10065)

HIV相關癡呆； gp120； 趨化因子； 神經損傷

隨著艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 的全球性暴發流行，HIV相關神經系統功能障礙，主要為HIV相關癡呆(HIV-associated dementia, HAD)和更加嚴重的HIV相關神經認知紊亂(HIV-associated neurocognitive disorders, HAND),逐漸被人們所認識并研究。HAD為艾滋病晚期的一種神經系統并發癥，病人表現為認知和行為功能障礙、性格改變、短期記憶喪失等。目前認為，HAD將在全球范圍內成為40歲左右人群癡呆的主要原因，并成為艾滋病患者一個重要的獨立死亡因素[1]，從而帶來系列的社會問題。雖然高效抗逆轉錄病毒治療方法(highly active antiretroviral therapy, HAART)在臨床上的廣泛應用使HAD的發病率有所下降[2]，但其對神經系統并無完全的保護作用。由于HAART能使病人生存期延長，HAD的發病率最終還將上升[3]。目前，一種輕型神經系統功能損傷疾病，即微小認知和行為功能障礙(minor cognitive motor disorder, MCMD)的發病率逐漸升高，成為AIDS致死的重要危險因素[1]。HIV導致神經損傷的機制尚不清楚。HIV進入中樞神經系統后感染單核細胞和小膠質細胞，這兩種細胞被HIV病毒顆粒、病毒蛋白及免疫活化等因素激活后釋放系列毒性因子引起神經損傷[4]。本文綜述了關于HAD的研究進展，包括巨噬細胞和小膠質細胞活化引起的神經損傷以及病毒蛋白和炎癥因子直接或間接引起的神經元死亡。這些機制的闡明，將為預防和治療HAD提供更多重要的藥物作用靶點。

1 HIV對神經系統的侵襲

艾滋病患者尸檢表明大腦是HIV僅次于肺部的第二大易感器官[5]。HIV靶向作用于中樞神經系統, 是因為神經細胞和小膠質細胞能表達HIV進入細胞所必須的趨化因子輔助受體(如CXCR4)[6]。HIV還能感染神經系統的其它結構功能區域，包括海馬和顱底皮質[7]。核磁共振研究表明HIV陽性且認知功能障礙的病人,其基底神經節結構破裂[8]。目前已知大腦主要有5種細胞：巨噬細胞、星型膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞及神經元，其中巨噬細胞和小膠質細胞最易感染HIV。HIV在感染早期就進入大腦，可能是單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)之類的趨化因子調節外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)穿過血腦屏障進入大腦的[9]。已有研究證明，人類HIV感染者和感染猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)恒河猴的大腦中，受感染的淋巴細胞和單核細胞來源于外周血液[10]。由于人類大腦微血管內皮細胞缺乏介導HIV進入的受體CD4，中樞神經系統淋巴細胞感染HIV的機制仍不明確[11]。

1.1巨噬細胞和小膠質細胞 大腦微血管周圍的巨噬細胞和小膠質細胞是HIV感染中樞神經系統最重要的因素。動物模型表明SIV并不能從血管周圍細胞傳播到實質小膠質細胞中去[12]。但有研究者通過免疫染色發現，某些患者的實質小膠質細胞大范圍感染HIV，而血管周圍區域的感染卻很受限[13]。這些具有免疫活性、且能感染HIV的小膠質細胞，到底是來源于外周血，還是在中樞神經系統直接受到感染的仍不清楚。體外研究發現HIV可以在來源于嬰兒或胚胎的原始小膠質細胞中復制[14]。小膠質細胞和巨噬細胞一樣也能表達和HIV感染相關的受體和輔助受體，如CD4和CCR5，以及一些其它的趨化因子受體CCR3、CCR2b等[15]。體外原代培養的小膠質細胞對R5型HIV病毒株比對X4型病毒株易感。

1.2星形膠質細胞 星形膠質細胞表面無CD4受體，但是它能表達HIV感染相關的輔助受體CXCR4、CCR5。已經在gp120轉基因小鼠模型的大腦組織中發現星形膠質細胞的凋亡[16]。在HAD患者尸解的大腦皮層組織中，能被抗活化caspase-3抗體標記的星形膠質細胞數目持續增多，表明這群細胞處于損傷過程中。有研究證實星形膠質細胞能夠感染HIV，免疫染色可發現HIV結構蛋白，但病毒和細胞間相互作用機制還不明確[17]。應用原位雜交和原位PCR技術發現，星形膠質細胞中存在HIV特異性核酸。此外還有研究報道在此種細胞中檢測出病毒的Nef (negative factor)蛋白[18]。然而這些都不足以證明星形膠質細胞是直接感染HIV而損傷的，其損傷機制可能和其它途徑有關。

1.3神經元 由于在HAD患者腦組織中并無神經元直接感染HIV，其損傷的機制仍在研究中。少數研究發現神經元中有HIV的DNA及其相關蛋白，如Tat (transcriptional transactivator)、Nef、Vpr (viral protein R)、gp120等存在[19]。研究認為大腦中感染神經元的檢測可能比較復雜，因為受感染的神經元會發生丟失。目前關于神經元損傷的機制存在兩種有爭議的假說，一種是“直接效應”，即HIV直接感染神經元引起的損傷，另一種是其它途徑即“間接損傷”, 也稱作“旁觀者效應”。盡管已有體外實驗證實HIV可以感染來自嬰兒或胚胎的原始神經元[20]，大多數實驗傾向于支持后者觀點。

1.4少突膠質細胞 少突膠質細胞表面不表達CD4受體，其損傷機制也不清楚。它在活體內是否感染HIV存在著很大的爭議。盡管有研究表明可以用原位PCR技術在HAD患者的少突膠質細胞中檢測到HIV的核酸[19]，但另有報道卻稱在其中無法檢測到任何HIV相關標記物[21]。在體外實驗中，人少突膠質細胞可以感染HIV R5型和X4型病毒株。

2 HIV導致神經退行性病變的分子機制

神經元不表達HIV侵襲細胞的主要受體分子CD4，在HAD患者中沒有發現神經元感染HIV，使得AIDS病人神經損傷機制更顯復雜。如前所述，AIDS的神經損傷機制分為 “直接效應”和“間接效應”兩種，大腦微血管周圍巨噬細胞和小膠質細胞感染HIV后通過產生特異性病毒蛋白gp120、Tat或Vpr直接引起神經系統損傷，星形膠質細胞可能通過此途徑引起神經系統損傷。而神經元大多是通過一系列炎癥反應間接損傷的，趨化因子及其受體在其中起了關鍵作用。

2.1HIV的Tat蛋白 HIV的Tat蛋白在感染細胞的胞核活化后大量分泌，它在低劑量即可對神經元造成直接或間接損傷[22]。Tat主要通過調節大腦微血管內皮細胞緊接蛋白claudin-1及claudin-5的表達而改變內皮細胞的滲透性和血腦屏障的功能，導致炎癥細胞和因子進入中樞神經系統[23]。Tat的神經毒性還可以通過增加胞內鈣引起活性氧增加和caspase活化，從而啟動一系列細胞凋亡途徑。此外，Tat還可以刺激單核巨噬細胞產生TNF-α、IL-1及一些趨化因子，引起具有神經毒性的炎癥級聯反應[22]。

2.2HIV的Vpr蛋白 HIV的Vpr蛋白功能復雜，它誘發細胞周期終止、促進轉錄和整合復合物的形成。Vpr分泌后可能參與神經損傷的發病機制，因為它能在潛在的感染細胞中大量生成和活化，并促進周圍細胞的死亡[24]。無論是細胞內還是細胞外的Vpr都可以通過caspase-8依賴的機制誘發人神經元前體細胞及分化成熟的神經元凋亡[25]。與Tat不同的是，Vpr可以在HAD患者的腦脊液中檢測到。Vpr在細胞分裂的G2/M期誘導細胞周期停滯而使細胞死亡，還可以活化癌癥相關蛋白BRCA1,使DNA 損傷蛋白α(GADD45α)的表達上調[26]。Vpr還可通過改變線粒體的滲透性，導致大量細胞色素C釋放，引起神經細胞凋亡[27]。Vpr和Tat共同作用可增加神經細胞因乙醇暴露而介導的細胞凋亡[28]。

2.3HIV 包膜蛋白gp120和 gp41 HIV的包膜糖蛋白復合物gp160已經明確有神經毒性，包括gp120和gp41兩部分。HIV gp120是一種可溶性包膜蛋白，HIV感染細胞后大量脫落，其神經毒性已被大量實驗證實[29,30]。HIV-1與過度表達gp120的轉基因小鼠的神經病理損害與HAD患者的腦組織很相似[31]。HIV gp120直接與NMDA受體相互作用引起神經損傷，或與趨化因子受體結合后活化巨噬細胞、小膠質細胞，引起系列炎性細胞因子(如TNF-α,IL-1等)的釋放。這些細胞因子可以刺激巨噬細胞釋放L-cysteine，用藥物阻止IL-1或用抗體中和TNF-α后可抑制其釋放。L-cysteine通過激活NMDM 受體導致神經元凋亡。TNF-α也可以直接引起神經元凋亡。HAD相關炎性因子的相互作用研究發現，TNF-α能和HIV Tat蛋白聯合作用促進神經元損傷，這種效應可以被抗氧化劑阻斷[32]。與Tat蛋白相似的是，gp120也可以通過擾亂細胞膜和內質網膜上的鈣調節系統，引起鈣穩態失衡而介導神經元死亡[33]。HIV gp120與星形膠質細胞結合后刺激誘生型NO合酶的活化及花生四烯酸的釋放，從而使星形膠質細胞和神經元攝入大量谷氨酸。細胞內谷氨酸濃度增加可活化神經元興奮性氨基酸受體而引起神經毒性。

HIV-1跨膜糖蛋白gp41與HAD也相關。研究表明在有神經膠質存在的情況下,較低濃度的gp41對神經元有致死性的作用，星形膠質細胞暴露于gp41羧基端時會引起谷氨酸轉運及釋放缺陷。HIV gp41引發神經毒性的機制包括iNOS的活化、NO的形成、谷胱甘肽的缺失及阻斷線粒體功能等[34]。

2.4HIV相關的趨化因子受體 趨化因子受體是HIV進入中樞神經系統的重要輔助因子。它們參與了很多神經系統疾病的發病機制，如多發性硬化癥、阿爾茨海默病等，因此在HAD發病機制研究中也成為焦點。在HAD患者大腦中，CXCR族趨化因子主要在神經元上表達[35]。用半定量免疫組化分析大腦中HIV相關輔助受體的表達發現，海馬區神經元CCR2、CCR3和CXCR4為陽性，但只有原始小膠質細胞表達CCR5[36]。HAD患者比非HAD患者的HIV感染者CX3L和fractalkine/CX3CL1的表達量高。其中，兒童病人的神經元表達fractalkine/CX3CL1上調，而成人患者星形膠質細胞表達fractalkine/CX3CL1過高，但其與HIV感染和引起神經損傷的機制仍不明確。CCR5主要在大腦中的神經元、小膠質細胞和少突膠質細胞上表達，在HAD的發病機制中的作用存在更多爭議。體外實驗中，巨噬細胞炎癥蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP)-1α/β在活化CCR5后對gp120介導的神經元凋亡有保護作用[37]。另有實驗證實，引起神經毒性的HIV病毒株與CCR5親和力較高，說明這些病毒株為巨噬細胞嗜性[38]。CCR5活化后與特異性配基結合可以誘導成神經細胞瘤凋亡而不能引起纖維母細胞的凋亡[39]，因此推測CCR5可能作為神經凋亡受體，在HIV引起的神經損傷中起作用。

3 HAD藥物治療的潛在靶點

雖然目前HAART暫時減少了HAD的發病率，但長期使用導致MCMD發病率升高的問題令人堪憂。基于HAD發病機制的相關研究，一些防止神經損傷的治療方法值得進一步探索，包括NMDA受體阻滯劑、拮抗趨化因子、趨化因子受體及細胞因子受體的藥物，抑制自由基、一氧化氮和活性氧族的抗氧化劑等。

NMDA受體拮抗劑在活體內外都可以抑制HIV感染巨噬細胞或HIV gp120介導的神經損傷。美金剛(memantine)可以抑制NMDA受體的活性，在美國NIH的資助下其注射劑已在HAD患者上進行了大規模、多中心的臨床試驗，結果很令人期待，其第2代改良劑型目前也在研發中[40]。另有研究證明，一種神經激肽-1受體拮抗劑，阿瑞匹坦(aprepitant)，可抑制HIV-1感染小膠質細胞和巨噬細胞而引起的神經損傷[41]。

某些趨化因子可以保護神經系統免受損傷，如fractalkine在體外可以阻斷gp120介導的神經元凋亡，還有一些趨化因子能改善NMDA受體介導的神經毒性癥狀[42]。因此，某些特定的趨化因子可能應用到HAD的治療中來。

神經元凋亡是系列神經系統疾病包括HAD在內的共同特征。半胱天冬酶(caspase)是凋亡過程中的關鍵酶系，因此caspase抑制劑在抑制神經元凋亡引起的神經損傷中有重要作用[43]。另外，鈣通道阻滯劑通過減少鈣內流，維持細胞內鈣穩態，而電壓門控性通道阻滯劑則能通過抑制巨噬細胞產生細胞因子，改善巨噬細胞相關的神經功能損傷[44]。此外，一些抑制自由基和活性氧族對神經系統造成損傷的抗氧化劑等，都有可能開發成治療HAD的藥物。

4 展望

到目前為止，至少有22項臨床試驗涉及到HIV感染的神經系統并發癥，包括HAD的治療(http://clinicaltrials.gov)。這些試驗中有16項已完成，但迄今沒有1個治療方案能夠防止或逆轉HIV導致的神經認知功能損害。經皮吸收的單胺氧化酶-β(MAO-β)抑制劑selegiline是最近評估用于治療與HIV相關的認知障礙的藥物之一[45]。馬拉維羅(maraviroc)是第1個批準用于HIV治療的CCR5抑制劑，在中樞神經系統中濃度較低，但在腸道相關淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue, GALT)可以富集。以前有研究證明腸道機會性感染的出現和大量內毒素的釋放可加快HAD的進程，因此采用馬拉維羅治療可望通過保護腸道相關的淋巴組織來間接預防和治療HAD[46]。

總之，HIV相關癡呆發病機制的闡明，將為該疾病的治療提供更多的藥物治療靶點，促進創新藥物的研發，在后HAART時代，延長艾滋病人的生命，并改善其生活質量。

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PathogenesisofHIV-associateddementiaanditspotentialdrugtargets

YU Xiao-ling1, JIANG Shi-bo1,2, LIU Shu-wen1

(1SchoolofPharmaceuticalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China;2LFKResearchInstitute,NewYorkBloodCenter,NewYork,NY10065,USA.E-mail:liusw@smu.edu.cn)

HIV-associated dementia (HAD) is a serious complication of AIDS patients. With the wide application of highly active antiretroviral therapy (HAART), the replication of HIV is under effective control and the incidence of HAD is also declined. However, a relatively mild HIV-associated symptom of dementia, called minor cognitively motor disorder (MCMD), become the problem and can not be neglected in the treatment of AIDS. The neural injury caused by HIV may be mediated mainly by macrophages, microglia and astrocytes, though we can not rule out the direct damage on neurons by HIV proteins. To date, the precise mechanism of neural damage caused by HIV remains unclear. The present review tries to figure out the recent progress of pathogenesis and potential drug targets for HAD.

HIV-associated dementia; gp120; Chemokines; Nerve injury

1000-4718(2011)04-0798-05

R962

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.04.035

2010-08-11

2010-11-11

國家自然科學基金-廣東省聯合基金重點項目(No.U0832001)；霍英東高等院校青年教師基金資助項目(No.111045)

△通訊作者： Tel：020-61648538；E-mail：liusw@smu.edu.cn