Aβ和tau蛋白在AD發病機制中的作用

Aβ和tau蛋白在AD發病機制中的作用

Aβ和tau蛋白是阿爾茨海默病(AD)的標志性物質。盡管Aβ和tau蛋白其各自的毒性作用早已受到普遍關注，但新近的研究發現Aβ和tau蛋白存在相互協同作用。這一新的發現使我們對tau蛋白在AD發病機制中的作用的認識從軸突(tau蛋白在此處作為一種微管結合蛋白發揮著重要作用)轉移到樹突(tau蛋白在此處介導Aβ的毒性作用)。(1) Aβ對突觸的毒性作用：人們普遍認為突觸后成分是毒性物作用的靶點，可能為單一受體也可能為多受體介導， Aβ在不同條件下可以結合不同受體，不同的受體介導不同的的毒性作用(如NMDARs介導興奮毒性及Aβ誘導的脊神經丟失，而mGluRs介導Aβ誘導的長時程抑制)。(2) 樹突處發現少許tau蛋白：Tau蛋白主要存在于軸突，但新近通過增強免疫組化法證實生理條件下樹突也存在少許tau蛋白，這種存在依賴于MTB，截斷的tau蛋白缺乏MTB重復序列，不能與微管結合，從而不能到達樹突。樹突處存在的tau蛋白對健康神經元是至關重要的，當其發生異常則可引起病理改變。(3) Aβ和tau蛋白的相互協同作用：主要表現在Aβ促使tau過度磷酸化，而過度磷酸化的tau蛋白加劇Aβ對神經元的毒性作用。另外，二者在相同系統內通過作用于不同復合物來擴大毒性作用，如在AD大鼠模型中，tau選擇性作用于復合物Ⅰ損害呼吸鏈，而Aβ通過阻斷復合物Ⅳ依賴的呼吸鏈加劇線粒體損傷。在生理條件下，樹突端僅含少量的tau蛋白。AD病人樹突大量聚積tau蛋白，通過與賴氨酸蛋白激酶(FYN)相互作用將FYN轉移至樹突端，FYN可使NMDARs磷酸化，磷酸化的NMDARs與突觸后密度蛋白95(PSD95)作用進而介導Aβ誘導的興奮毒性作用。實驗證實，通過減少tau蛋白可以減弱Aβ誘導的興奮毒性作用。

Nat Rev Neurosci, 2011, 12(2):65-72(朱小青)