毛細胞白血病的BRAF突變

毛細胞白血病(hairy－cell leukemia，HCL)是一種具有明確的臨床病理特征、但隱含的遺傳學病變尚不清楚的疾病。

Tiacci等采用全外顯子組(whole－exome)大規模平行測序的方法，對一名HCL源頭病人外周血中白血病細胞和對應的正常細胞進行分析，搜索與HCL相關的突變，再對來自另外47名HCL病人的樣品進行Sanger測序來確認搜索結果。全外顯子組測序及Sanger測序確認了5個錯義的體細胞克隆突變，其中包括一個能產生BRAF V600E變異蛋白的BRAF基因雜合突變。BRAF V600E在其它腫瘤中是致癌突變，于是他們重點分析了這一遺傳學病變。Sanger測序在其它47名HCL病人中也發現了同樣的突變。該研究檢測的195名患有其它外周B細胞淋巴瘤或白血病的病人不攜帶BRAF V600E變異體，包括38例脾邊緣區淋巴瘤及分類不明的脾淋巴瘤或白血病。免疫組化和Western blotting結果顯示，HCL細胞表達磷酸化MEK和ERK(BRAF激酶的下游靶點)，提示HCL中存在RAF－MEK－ERK這一絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的組成性激活(constitutive activation)。來自5例病人的含有BRAF突變的原代HCL細胞中在體外與PLX－4720(活化BRAF的特異性抑制劑)共孵育，可導致磷酸化ERK和MEK的明顯減少。綜上所述，所有被檢測的HCL病人均存在BRAF V600E突變。這一發現對于HCL的發病機制、診斷和靶向治療具有啟示作用。