他汀類與心血管藥物配伍安全性評價

朱麗芳

（廣東省增城市新塘醫院藥劑科，廣東 增城 500340）

所謂他汀類藥物系指HMG-COA（羥甲戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑，包括洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀以及西立伐他汀等。這類藥物可以有效抑制膽固醇的合成，以及該途徑中諸如泛醌等物質的代謝也可被抑制，在降血脂作用之外還有其他臨床作用[1]。其全球銷售已達前十位，相當于抗高血壓藥的銷量。據報道稱，在對2742例服用他汀類藥物的患者調查發現，約6.9%的患者會與其他心血管藥物如地高辛以及煙酸聯用，而存在潛在的藥物相互作用[1]。本文分析總結了他汀類藥物與心血管藥物配伍時的安全性，現報道如下。

1 鈣拮抗劑與他汀類藥物的相互作用

兩種藥物在體內均需CYP3A4酶參與代謝。通過對8例高血脂合并高血壓患者采取5mg/d辛伐他汀口服4周后加5mg/d氨氯地平，對體內辛伐他汀血藥濃度進行測定，結果發現其濃度在使用氨氯地平前后分別為（9.7±3.6）ng/mL和（14.1±4.6）ng/mL，AUC值分別為（34.1±16.2）ng/mL和（44.2±17.0）ng/mL，而膽固醇變化不明顯[2]。另外選取18例健康受試者隨機分為有可比性的兩組，一組給予40mg/d辛伐他汀口服，另一組給予4mg/d拉西地平，8d后辛伐他阿婷的AUC（0～24）增加35%，Cmax增加70%，但是血藥濃度tmax（達峰時間）以及t1/2（半衰期）變化并不明顯。

拉西地平是也是一種抗高血壓的鈣拮抗劑類藥物，其體內代謝有CYP3A4參與，近幾年在老年患者中較受青睞。給予18例健康志愿者40mg/d辛伐他汀口服，另一組健康志愿者在第一組基礎上加4mg/d拉西地平口服。8d后第二組志愿者辛伐他汀的AUC（0～24）增加了35%，Cmax增加了70%，但是tmax以及t1/2差別并不明顯。

因此Ziviani認為在臨床上，這樣的配伍還是相對安全的。

2 腎素/血管緊張素轉化酶抑制劑與他汀類藥物的相互作用

無論是高血脂還是高血壓的患者血管緊張素的活性都會增加。血管緊張素即有收縮血管的作用又有促炎作用。ACEI（腎素/血管緊張素轉化酶）抑制劑可以降低體內膽固出水平，但并不單獨用來降低血脂。其與他汀類藥物合用時，具有更加強大的降低LDL（低密度脂蛋白）膽固醇和總膽固醇的作用。在降血壓的同時會減少血管損傷，使血管耐受性增加。有研究證實洛沙坦與氯伐他汀小劑量聯用可以降低新內膜形成，單獨使用卻無降血脂和血壓的作用；二者聯用還有抗氧化的協調作用。近年來，有報道認為ACEI抑制劑、β-受體阻滯劑與他汀類藥物組成的復方制劑在降低心腦血管病方面有明顯作用，尤其對血壓＞140/90mmHg、LDL＞4mmol/L、年齡＞55周歲的患者效果尤其明顯。

3 洋地黃類藥與他汀類藥物的相互作用

胃腸道吸收地高辛主要是通過P-糖蛋白介導的轉運，且P-糖蛋白轉運與CYP3A4有很多相同的底物。將20例健康志愿者隨機分為有可比性的兩組，前10d均給予0.25mg/d地高辛口服，隨后分別加10mg/d或80mg/d阿伐他汀，用藥10d后測定地高辛的血藥濃度。后組的血藥濃度有輕度升高，AUC（0～24）值增加15%，Cmax增加20%，而腎清除率以及t1/2改變并不明顯，因此我們認為阿伐他汀對地高辛的吸收有促進作用。在另一項研究中，受試者同樣為健康志愿者，先給予0.2mg一個劑量的辛伐他汀口服，停2d后單服0.25mg地高辛，連續5d，再加服0.2mg辛伐他汀14d，停掉辛伐他汀而連續8d只服地高辛，對各指標進行測定，結果辛伐他汀的AUC（0～24）增加3%，Cmax增加20%，t1/2增加7%，Tmax下降18%，地高辛的各項藥物動力學指標則無變化。因此Weber認為此兩種藥物可以聯用。

4 抗心律失常藥與他汀類藥物的相互作用

至于維拉帕米，是CYP3A4抑制劑，雖屬鈣離子拮抗劑，但抗心律失常應用較多。給予240mg維拉帕米口服，2d后給予40mg辛伐他汀口服，結果辛伐他汀AUC（0～24）增加4.6倍，Cmax增加2.6倍。因此Kantola認為CYP3A4抑制劑應盡量避免與辛伐他汀合用，必須合用時一方面要減少給藥量，另一方面應對肌肉張力和肌酐水平進行檢測。

5 抗凝藥與他汀類藥物的相互作用

普伐他汀與低分子肝素都有抗凝作用，Zimmerwt將二者進行體外聯合使用抗凝觀察，發現比單純使用其中一種抗凝效果要好，聯合使用對血小板凝集時間可以顯著延長。曾有報道稱在聯合使用阿伐他汀與華法林聯合使用的基礎上換用氟伐他汀INR（出凝血國際化標準比率）增加，但是降低華法林用量后INR又回到先前的穩定值。如果使用華法林與洛伐他汀合用會引起相同的現象。至于華法林與辛伐他汀合用是會升高INR目前并無報道。但是辛伐他汀與香豆素類藥物配伍，普伐他汀與氟印二酮類藥物配伍，均會導致INR升高。而洛伐他汀與硝卞香豆素合用，后者的抗凝作用可被增加，甚至會在停藥后出現抗凝血的反跳現象。因此，他汀類藥物與抗凝藥配伍使用對INR變化的觀察一定要密切。但有人認為二者相互作用可以競爭性的與血清蛋白結合，從而增加華法林的作用時間和作用強度[3]。

6 其他降血脂藥物與他汀類藥物的相互作用

依澤替米貝作為降膽固醇的新型藥物，可以單獨使用，亦可與他汀類藥聯合使用。我們選擇門診和住院的高膽固醇血癥患者，分為四組，A組10mg依澤替米貝+10mg洛伐他汀1次/d；B組使用10mg依澤替米貝+安慰劑；C組使用10mg洛伐他汀+安慰劑；D組只使用安慰劑。使用14d后所有患者沒有出現不良反應，肝功能檢查未見明顯改變；A組患者體內總膽固醇以及LDL-C水平均下降，且與B組和C組比較差異明顯（P＜0.02）。因此，兩種藥物合用并不會產生不良反應。而進行其他實驗時發現依澤替米貝在于氟伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀以及普伐他汀時均不會改變上述藥物的動力學參數。

貝特類藥物在治療高血脂方面的良好效果已經被證實，與他汀類合用效果較好。二者對橫紋肌溶解這一重要的不良反應也確實存在。他汀類藥物對骨骼細胞的毒性作用從弱到強依次為：普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀以及色伐他汀；此時再加用貝特類藥物，無疑會加劇毒性作用。兩種藥物在治療復合型嚴重高血脂時效果往往很好，但是一定要考慮到可能會帶來的不良反應；也可以采用早晨服貝特類藥物，晚上服他汀類藥物的方式，將峰劑量縮小，也可對服用劑量盡量調整。曾有胺碘酮與辛伐他汀配伍使用10d后患者出現肌肉疼痛以及肌無力癥狀的報道，在停藥后，患者癥狀消失。總之，這兩種藥物的配伍使用的安全性還需研究。

7 小 結

他汀類藥物與其他心血管藥物配伍使用多表現為協同作用，對心血管保護有重要意義。但是他汀類藥物是P-糖蛋白與CYP酶的底物，與其他同為此兩種物質底物的其他藥物在吸收代謝方面會存在競爭。藥代動力學也會相互影響，特別是安全劑量范圍較小的抗血栓藥物與地高辛藥物。對于橫紋肌溶解癥這一不良反應要特別關注。

總之，他汀類藥物與其他心血管藥物配伍使用時要引起充分重視，必要時對使用劑量進行調整；對于無藥代動力學相互影響的藥物還應注意藥效方面的相互影響。

[1]胡安新,路清華.辛伐他汀的不良反應及藥物相互作用[J].中國全科醫學,2005,8(8)：645-646.

[2]Nishio S,Watanabe H,Kosuge K,et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension[J].Hypertens Res,2005,28(3)：223.

[3]Hickmott H,Wynne H,Kamali F.The effect of simvastatin co-medication on warfarin anticoagulation response and dose requirements[J].Thromb Haemost,2003,89(5)：949-950.