中藥新藥研發立題問題探析

胡穎軍，張進朝

(開封市中醫院，河南開封475000)

中藥新藥的研制與開發是一個系統工程，需要多學科理論知識的交叉與融合，前期研制是以技術和政策層面的工作為主，產品上市后需要進行新產品的應用和市場推廣，在新的形勢下進行中藥新藥研制與開發仍然是中藥企業為增強企業核心競爭力的有效途徑。中藥研究首要的問題是立題，在當前的政策和技術層面向下，筆者僅從企業的角度來再談中藥新藥研究立題問題。

1 立題的重要性

何謂立題，針對中藥新藥研究而言，是確立研究的對象和范圍。立題是中藥新藥研究和開發的根基和軸心，整個新藥研究工作都要立足并圍繞立題展開;立題目的是否合理、立題依據是否充分是關乎中藥新藥開發成敗的關鍵因素之一［1］。現行藥品注冊管理法規，要求對新藥研發立題的目的與依據進行詳細的說明。撰寫立題目的與依據不僅僅是完成申報資料的撰寫要求，保證申報資料的完整性，更為重要的是要在撰寫過程中完成一個極為重要的系統化的立題調研工作過程。一個具體中藥新藥品種的開發立題并非純粹的相關申報資料的撰寫，中藥新藥研發的立題源于深入的調查研究和綜合的分析思考，其實質是一個系統、科學、嚴謹的工作過程［1］。因此，針對選題所作的任何強調和討論都不為過，選題問題是事關大局、影響深遠的問題，必然會受到藥企、研究者、技術評審人員和藥政管理當局的高度重視。對于研發單位而言，選題立項直接影響研究與開發前景、開發風險、技術要求的重要因素;對于藥品審評機構而言，立項是否科學合理是判斷能否進入臨床研究以及技術要求的重要依據。選題是方向，是貫穿整個中藥新藥開發過程的靈魂。

2 立題需要關注的問題

2.1 市場導向

企業是市場的主體，市場競爭、開發新產品是企業增強自我競爭力的有效途徑之一。調查發現［2－3］，很多中藥企業有一百種左右的品種，往往真正賺錢的品種只有幾個，每年銷售收入過億的品種更少，多數品種制造水平、技術含量都不高，沒有特色也無法上規模。市場需求是新藥開發的唯一動力和源泉，企業通過調研需要準確發現市場需要什么樣的產品、臨床醫生迫切需求有什么樣的藥物用于醫療服務。中藥新藥開發立題首先考慮的是要解決什么樣的臨床需求，以解決臨床需求為首要目的，更側重于考慮對新藥安全性、有效性的臨床要求，應避免將工藝可行、質量可控作為新藥研發立題的首要依據。質量可控作為藥品的基本要求，沒有突出體現藥品的優勢和特點，所以不能成為中藥新藥研發立題的首要依據，如單純的新工藝的運用，純粹考慮提純物質有利于提高質量控制水平等，都不足以支持新藥的研發立項。充足的立題依據在于緊密地結合臨床實際，發現并解決臨床過程中存在的主要問題，滿足臨床實際需求。

新藥研究開發立項時還應考慮該類藥物的適應癥總的市場容量、品種的市場份額、與同類產品療效及毒副作用比較，以及品種的類別、劑型等因素。適應癥的市場容量是產品營銷的基本條件，也是決定市場操作空間的主要因素之一。市場容量不僅決定于發病率、患者群體大小、流行病學規律，而且還與消費能力、消費觀念密切相關。市場容量越大，產品做大做強的可能性就越大。同類產品的競爭程度:自研產品與同類產品的競爭優勢對比是決定產品市場占有份額的關鍵。常見病、多發病、重大疾病固然具有較大的市場容量，但同類產品的競爭也較激烈，在選擇該類項目時，要對市場上同類產品的分布情況、特色和優勢進行細致的調查分析，并借助自研項目的特點、目標企業的經營優勢與營銷優勢進行科學的決策和定位。疾病的治療特點和中藥自身的特點:疾病的治療特點也決定了藥物的應用空間和特性，直接關系產品的市場空間和競爭優勢。中醫學強調整體觀念與辨證論治，因此，中醫學在治病時最重要的特點就是從人的整體出發，重視調整臟腑器官的功能及其相互之間的平衡與協調。中藥是在中醫理論指導下，運用整體觀念和辨證論治診療手段，體現個體化治療優勢。中藥必須現代化才能適應現代人的需求，才能得到更廣泛的應用和認可，因此，中藥的研發也必須考慮傳統與現代的融合，考慮中國的具體國情和廣大農村患者的真實需求。

2.2 技術導向

目前，中藥必須現代化是大家的共識，也要求用現代科技來發展傳統中藥產業。中藥新藥開發自然需要應用現代科技，但一定要考慮其現實可行性，不可一味盲目求新導致生產過程的難產。臨床療效是技術層面首先要考慮的要素，其次是機體安全性，最后就是質量穩定可控。在新藥立項的調研過程階段，盡可能通過文獻調研或其他可信度高的數據資料來論證其有效性和機體安全性。同時，考慮中醫中藥自身的特點和優勢，優先考慮中藥治療有優勢和特點的治療領域(①心腦血管疾病;②抗腫瘤;③肝炎防治;④抗病毒;⑤免疫功能調節;⑥功能紊亂調節;⑦急性熱病;⑧延緩衰老;⑨抗風濕;⑩補益和養生保健)作為主要開發方向［4］，如針對抗感染的治療領域而言，主流化學藥物和抗生素已經可以做到廉價高效，中藥很難做出更好療效。此外，婦科和兒科用藥也是中藥研發的熱點，這兩個市場被業界看好。采用何種生產制造技術決定了開發的難易程度和投入大小，這是規避風險的重要方面，對項目的制造技術性論證應包括:原輔料的持續可及性、設備的要求、工藝技術可行性、質量可控及均一性、制劑穩定性等。此外，產品的注冊類別也是需要考慮的技術要素，產品注冊類別的不同直接關系新藥研發的重點和關注點的不同。

2.3 政策導向

立項之前應換位思考，考慮國家監管層和相關政府部門的關心和顧慮之所在，在研發的過程中盡量回答審評人員關注的重點問題，國家監管層面不希望企業介入的問題盡量避開，如近年來的中藥注射劑研發。需要重點研究的相關注冊法規包括:藥品管理法、藥品注冊管理辦法及最新修訂內容、藥品審評的指導原則和相關審評要求等。對于企業而言，為了市場銷售的需求還需要重點關注的是國家和地方藥品招標和定價的政策和法規，國家醫保目錄、非處方藥目錄等。此外，還需要重點關注國家層面的技術標準的變更，如《中國藥典》的改版、質量技術標準的提高。

新藥開題立項前，應進行國家行政保護及保密品種的檢索，以免侵權，以便將新藥開發風險避免或降至最低限度。

2.4 專利導向

專利是對藥品技術的產權認定，專利申請無法阻擋新藥申報，但獲得專利權，侵權成立后可注銷批準文號。新藥開題立項前，應通過權威機構進行專利的檢索，對專利文獻技術信息和法律狀態信息進行分析，以免侵權，同時要將現有技術進行融合、申請相關專利進行自我權益的保護，專利保護也是對市場的保護，其目的是維持長期的技術領先的市場競爭優勢，控制他人無償使用專利技術進行以贏利為目的的活動。如果出現專利公告，要全面搜索有關信息，看是否可以根據資料申請取消其專利，若不能取消就考慮避繞辦法。如果申請專利，在用詞用語、相關性方面的保護、公開時間的選擇等方面要結合企業以后生產綜合考慮。在研發的過程中也需要密切關注和跟蹤專利技術文獻信息和法律狀態信息，這是非常重要的一環，現在國外的專利鋪天蓋地，國內也在跟進，稍不留神就會侵犯專利。

2.5 企業自身的條件

結合企業自身條件來發展自己是任何企業發展的必由之路。對于注重新藥研發的企業而言，需要重點考慮的自身條件包括:企業生產范圍、營銷網絡、設備技術條件和資本實力、中藥原料資源的可及性和可持續發展的問題等。如果研發的產品不在目前企業的生產線之列，需要新增設備和廠房設施、最重要的是需要通過GMP認證方可投入正式生產，這對企業而言需要投入大量的財力、物力、人力和時間。如果企業有完善的營銷網絡和平臺，上類似品種對企業而言是最大化利用企業已有資源，如果上新品種需要涉入一個全新的領域，產品上市后需要投入大量的時間和財力來培育市場，對企業而言不確定因素大大增加，風險就會很大。企業要綜合資源形成自己的特色，國內有很多這樣的企業，如眼科用藥的主要生產廠家正大福瑞達、他汀類藥物原料出口為特色的浙江海正藥業，這些企業都是采取了在對自身清晰定位的基礎上選出優先發展領域的戰略，從而形成了自己的產品特色。

原料資源的可及性和可持續發展的問題，中藥產業是以自然資源為主要原料的產業，中藥材資源與中藥產業化發展存在著制約影響關系，是矛盾的統一體。如何在保障產能的前提下合理有效利用中藥資源是當今所倡導的可持續發展的必然要求。

3 如何做好立題

3.1 調研

對于控制項目風險而言，筆者認為做好新藥立項前的調研是最經濟有效的。通常做調研是分為兩步走:初步調研，主要調研內容有項目背景(流行病學、藥物治療和臨床應用現狀、藥物發展動態，應以流行病學調查為主，用以估算市場容量，同時重點關注新藥發展動態和研究熱點);項目專利、行政保護、監測期等保護情況;國內外上市、研發情況;國內同類品種市場大體情況;本公司有無該制劑生產線。如果初步調研獲得初步通過，則可進行下一步調研。第二階段需要深入調研，主要調研內容有項目技術細節調研、項目專利、行政保護、新藥監測期的具體保護情況，如工藝、制劑技術問題，質量控制等方面，如果有專利保護，可否另辟蹊徑。技術可行性決定了開發的難易程度和投入大小，這是規避風險的重要方面。總之，調研越詳盡獲得通過的機會越大，投資風險越小。

所謂立項調研決不應該是一個點上的工作，而應當成為一條線，這個行業研發風險高，不確定因素多，產品成熟期長。因此，即使一個多次論證通過的“好項目”，但在立項之處乃至后來相當長的一段時間里，也沒有人敢說該項目百分之百沒問題。所以，必須把項目調研貫穿于整個新藥研發過程之中，要對最初的立項結論進行反復跟蹤，不斷考證。

3.2 咨詢

立項階段的咨詢可以概括為技術和政策兩個層面。技術可行性決定了開發的難易程度和投入大小，這是規避風險的重要方面，對項目的技術性論證應包括:原輔料的可持續利用、工藝技術可行性、質量可控及均一性、制劑穩定性、藥效研究有無規范的藥理模型、能否通過安全性評價等。因此，技術層面的咨詢涉及產品生產的原料來源、生產中的核心和關鍵技術、產品質量控制和質量穩定等全過程。政策層面需要重點咨詢的內容涉及技術專利、行政保護、注冊法規技術要求等。醫藥行業是政策導向性很強的領域，任何一個環節的咨詢都需要慎重考慮產品開發。

3.3 決策

目前，雖然國內仍然有企業上項目來自領導的決策，但相信在經歷了市場洗禮的企業家最終會讓專業的人來做專業的工作。企業應該有其特定決策機制和一套完整的決策程序。前述的咨詢和調研都是為最終決策來做準備的，在充分調研和咨詢的基礎上，通過集體智慧做出正確選擇，至此新藥調研完成其使命。同時決策也為后續的工作定下基調。

4 小結

選題的最終目標是降低項目風險，發揮企業自身特色和優勢，吸收當代科技的最新成果，開發出適應現代生活方式、疾病治療特點和保健模式現代特色中藥。“只有民族的，才是世界的”，希望中藥新藥的開發在保持中醫藥特色的路上走的更遠。

［1］張曉東，張磊.淺議新版藥品注冊管理辦法背景下中藥新藥研發立題的基本要求［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(4):62－63.

［2］聶紅.走出中藥新藥開發選題的幾個誤區［J］.時珍國醫國藥，2005，16(7):588.

［3］苗鋒.略述中藥新藥研究開發的選題［J］.湖南中醫藥導報，1999，5(7):14.

［4］胥云.試論中藥新藥研究開發選題與市場定位［J］.世界科學技術:中藥現代化，2000，2(2):37－40.