白內(nèi)障病因及治療藥物研究

張千帆

(開封眼病醫(yī)院 河南開封 475000)

1 白內(nèi)障

從白內(nèi)障的診斷來講,早期的白內(nèi)障診斷是相對(duì)容易的,目前,手術(shù)是白內(nèi)障的最直接、最有效的治療方法。盡管白內(nèi)障手術(shù)已較成熟,但不可避免的手術(shù)并發(fā)癥。且患者需要選擇最佳的手術(shù)期,過了最佳手術(shù)期也不會(huì)有太好的效果。因此,研究白內(nèi)障的致病因素,發(fā)病機(jī)制,和有效的抗白內(nèi)障藥物及其重要。

2 白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制

2.1 糖性白內(nèi)障

目前有3種學(xué)說解釋糖性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)理,即還原糖的自氧化學(xué)說、滲透壓學(xué)說及蛋白質(zhì)糖基化學(xué)說。

(1)還原糖的自氧化學(xué)說:在生理?xiàng)l件下可發(fā)生自氧化而生成α2酮醛的有還原性單糖,如葡萄糖、甘油醛、果糖等,在他們的生成過程中可涉及到自由基的產(chǎn)生,同時(shí)引起晶狀體脂類及蛋白質(zhì)氧化,最終導(dǎo)致白內(nèi)障形成。(2)透壓學(xué)說:細(xì)胞內(nèi)的高葡萄糖水平致使醛糖還原酶激活,葡萄糖在醛糖還原酶的作用下生成山梨醇,多元醇在細(xì)胞內(nèi)聚集、堆積,且不能排出到晶體外,從而引起滲透壓升高,晶狀體纖維水腫、斷裂,電解質(zhì)紊亂,鈣離子濃度升高,同時(shí)晶體為相應(yīng)的降低滲透壓排出多種重要的氨基酸,使晶體的不能正常代謝,既而蛋白出現(xiàn)不溶化現(xiàn)象,最終導(dǎo)致白內(nèi)障的形成。(3)蛋白質(zhì)糖基化學(xué)說—核心是還原糖醛基與蛋白質(zhì)中自由氨基發(fā)生非酶性糖基化反應(yīng),形成有熒光和蛋白質(zhì)交聯(lián)特性的各種糖基化產(chǎn)物,即糖基化反應(yīng)。在高血糖或高半乳糖等病理情況下,晶體蛋白的游離氨基被糖分子中醛基結(jié)合后,氧化形成二硫鍵,最終形成高分子聚合物,導(dǎo)致光散射增加,白內(nèi)障形成。急性糖尿病性白內(nèi)障:仍以滲透壓為主要發(fā)病機(jī)理,由對(duì)糖尿病性白內(nèi)障晶體蛋白糖基化速率引起。

2.2 輻射性白內(nèi)障

長(zhǎng)期紫外線的照射通過作用于對(duì)紫外線敏感的成分,產(chǎn)生活性氧自由基,引發(fā)對(duì)晶狀體的氧化損傷而導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生。紫外線照射還可以直接損傷DNA,它是晶狀體上皮細(xì)胞受紫外線損傷最薄弱的一環(huán)。X2射線引發(fā)白內(nèi)障可通過產(chǎn)生的自由基對(duì)晶體造成氧化損傷或者直接對(duì)DNA造成損傷。在機(jī)體對(duì)DNA修復(fù)過程中,發(fā)生錯(cuò)誤修復(fù)導(dǎo)致白內(nèi)障。

2.3 老年白內(nèi)障

老年性白內(nèi)障是是晶體老化,出現(xiàn)的變性渾濁,又分為皮質(zhì)性白內(nèi)障和核性白內(nèi)障。晶體皮質(zhì)渾濁之前,為物理性渾濁,可逆轉(zhuǎn),癥狀是皮質(zhì)水化、空泡形成、板層分離及沿縫水裂等,當(dāng)變化導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性凝固時(shí),形成氣質(zhì)性渾濁,即為皮質(zhì)性白內(nèi)障。核性白內(nèi)障發(fā)展十分緩慢,漸次加重,起始時(shí)胚胎核深層光密度增加,漸向周圍擴(kuò)大而累及整個(gè)成人核,皮質(zhì)中無空泡、水裂或板層分離,質(zhì)地堅(jiān)硬而含水量低。

老年性白內(nèi)障晶體表膜可見大量脂質(zhì)過氧化物的堆積,由此損害晶體的屏障功能,降低其膜上的相關(guān)酶的活性,造成晶體蛋白的減少,最終使晶體光學(xué)性質(zhì)及晶體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變,脂質(zhì)過氧化物還可以通過阻止谷胱甘肽的氧化還原作用,使晶體失去保持還原型谷胱甘肽的能力,引起晶體混濁。

3 治療白內(nèi)障的常見藥物

3.1 糖基化抑制劑

牛磺酸可抑制半乳糖性白內(nèi)障,阻止晶狀體蛋白的糖基化和氧化,減少由于晶狀體細(xì)胞的損害導(dǎo)致的γ2晶體蛋白向玻璃體的滲漏。氨基胍:氨基胍(aminoguanidine)是糖基化抑制劑,用于糖尿病性白內(nèi)障的治療,它與糖基化的化合物結(jié)合,抑制早期和晚期糖基化產(chǎn)物。丙酮酸抑制糖基化誘導(dǎo)的62磷酸葡萄糖脫氫酶的失活,阻止果糖誘導(dǎo)α2晶體蛋白的糖基化,減少末端糖基化產(chǎn)物的形成。

3.2 谷胱甘肽和藥物前體

谷胱甘肽是人類細(xì)胞中自然合成的一種三肽,是一種存在于人體正常細(xì)胞內(nèi)的生物活性物質(zhì),它在晶狀體中的水平將會(huì)被三肽自身、或者一種藥物前體如酯、或者被氨基酸組分激活,可抑制糖基化。

3.3 阿斯匹林

阿斯匹林對(duì)晶狀體抗氧化酶失活具有保護(hù)作用,小劑量的阿斯匹林可延緩白內(nèi)障的發(fā)病進(jìn)程。其機(jī)制主要有4種:(1)抑制非酶性蛋白質(zhì)糖基化,即與晶狀體蛋白質(zhì)中賴氨酸殘基結(jié)合,阻止葡萄糖與賴氨酸的非酶性糖基反應(yīng),防止晶狀體蛋白質(zhì)聚合物形成。(2)抑制脂質(zhì)過氧化,避免脂質(zhì)過氧化給晶狀體帶來的損害。(3)抑制晶狀體蛋白質(zhì)的氨基甲酰化,阿斯匹林的乙酰基與晶狀體蛋白質(zhì)的氨基酸殘基結(jié)合,阻斷了氨基酸殘基的甲酰化反應(yīng),使蛋白質(zhì)分子表面的正常電荷配布免遭破壞,從而維護(hù)晶狀體蛋白質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)。(4)抑制白介素26(IL26)的表達(dá)。阿斯匹林還可降低山梨醇的含量。

[1] L iWC,W ang GM,W ang PR,et al.The re2dox active components H2O 2 and N 2acetyl2L 2cysteine regulate exp ression of c2jun and c2fo s in lens system s [J].E xp Ey e R es,1994,59(2):179～190.