三叉神經自主神經性頭痛的病理生理機制

李志安 艾清龍

三叉神經自主神經性頭痛(trigeminal automic cephalalgias，TACs)是一組以單側眶周、眶上或/和顳部疼痛，發作時伴頭痛同側頭面部自主神經癥狀為特征的原發性頭痛。最近幾年間，由于TACs臨床特點的描述更為準確、大量神經影像學的發現以及神經刺激治療經驗的積累，為了解TACs的病理生理學機制提供了一些新的線索，使人們對TACs的認識明顯提高。

1 TACs 的臨床表現［1－2］

叢集性頭痛(cluster headache，CH)為急性起病的單側頭痛，常見部位按發作頻率高低依次是眼眶、眶后、顳側、眶上和眶下，疼痛持續15～180 min，發作頻率為1次/2 d－8次/d，頭痛為鉆痛或撕裂樣疼痛。通常在入睡后不長時間即出現頭痛，也可在每年同一季節發作。發作時伴有副交感神經過度興奮癥狀，如結膜充血和/或流淚、鼻塞和/或流涕、眼瞼浮腫、額部和面部出汗、瞳孔縮小和/或眼瞼下垂等。在叢集性頭痛發作期，患者有煩躁感或易怒，不停跺步或保持坐位以最大程度緩解疼痛。酒精、硝酸甘油片和組胺等血管擴張劑在叢集期易誘發頭痛發作?？煞譃榘l作性叢集性頭痛和慢性叢集性頭痛，前者至少有兩個叢集期持續7 d至1年，由持續1個月以上的緩解期分開;后者發作期持續1年以上無緩解期，或有緩解期但在1個月以內。

陣發性偏側頭痛(paroxysmal hemicrania，PH)發作具有類似叢集性頭痛的疼痛特點和伴隨癥狀，但是持續時間較短暫2～30 min，發作頻率大多超過5次/d，有些時段可以低于此頻率，而且治療劑量的吲哚美辛可以預防發作。

伴結膜充血及流淚的單側短暫性神經痛樣頭痛(short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing，SUNCT)是一種少見的單側針刺樣或者搏動性頭痛，發作持續5～240 s，頻率為3～200次/d。大多數發作發生在白天，有2次高峰(如早晨和下午或夜間高峰)，夜間發作較少。其最重要的自主神經表現是流淚和結膜充血，有的患者可能有鼻部癥狀。

2 TACs的治療進展

2.1 藥物治療 CH的藥物治療分為發作期治療、過渡治療和預防治療。發作期治療是CH頭痛發作時的治療。因為CH發作時間短，所以治療藥物需在20min之內起效，以快速緩解頭痛?？蛇x用舒馬普坦、吸氧、二氫麥角胺、麥角胺、佐米曲普坦、鼻內利多卡因、枕大神經阻滯(greater occipital nerve blockade，GON)，其中首選吸氧和舒馬普坦。過渡治療是CH診斷確立到預防性用藥起效的一段時間內的治療。過渡治療應用同時，預防用藥逐漸加量至有效，而過渡治療藥物逐漸減量至停用?？蛇x用潑尼松、那拉曲坦或夫羅曲普坦、二氫麥角胺和枕神經阻滯。預防治療用于患者處于叢集發作期開始或更早，當叢集發作期結束藥物就可逐漸減量。治療時藥物要盡量快的加量至有效，并且不提倡單一用藥。可選用維拉帕米、碳酸鋰、丙戊酸鈉緩釋劑、托吡酯、褪黑激素等。PH對吲哚美辛有效，部分患者可使用環氧酶2(cyclooxygenase2，COX2)抑制劑。SUNCT可選用拉莫三嗪、托吡酯治療［3－4］。

2.2 手術及神經刺激治療 手術治療，如三叉神經射頻消融、三叉神經根切斷術、射頻損傷蝶顎神經節等，可緩解耐藥性TACs癥狀，但復發率比較高，并導致神經不可逆損傷及角膜炎、麻醉損傷等并發癥。神經刺激治療，如枕神經刺激治療(occipital nerve stimulation，ONS)［5－6］和下丘腦刺激治療［7］，可改善耐藥性TACs的癥狀，并且其損傷性比較小，逐步取代手術對耐藥TACs的治療。

3 病理生理機制

3.1 疼痛起源于周圍(周圍性假說)

3.1.1 疼痛起源于周圍的支持點 TACs的病理生理機制尚未完全明了。然而，在《頭痛疾患的國際分類》第三部分關于TACs的分類和命名支持以下觀點:頭痛和頭面部的自主神經癥狀分別起源于三叉神經和頭面部副交感神經的激活。研究也發現，在CH和PH發作期間，疼痛側頸靜脈血中降鈣素基因相關肽(一種三叉神經激活的標志物)和血管活性腸肽(一種副交感神經激活的標志物)的含量增加［8］，因此，三叉神經和副交感神經的激活可能是TACs特有的共同機制。三叉神經毀損術可以改善TACs的疼痛癥狀。頭面部外傷損傷三叉神經后可能會有類似SUNCT的頭痛發作伴同側自主神經癥狀［9］。此外，舒馬曲坦很難透過血腦屏障，其通過對外周5－TH1D和5－TH1B受體的拮抗作用而發揮治療效果(5－TH1D、5－TH1B受體分別分布在三叉神經末梢、顱內血管壁上)。以上表明周圍三叉神經系統在TACs的發病過程中起一定作用。

繼發性TACs的臨床特征與原發性TACs癥狀相似，其病變通常位于蝶鞍或海綿竇。一回顧性分析發現，33%的CH患者、70%的SUNCT患者繼發于垂體病變包括功能性垂體腺瘤和非功能性垂體腺瘤，3例PH患者中有2例繼發與功能性垂體腺瘤，病灶去除后頭痛發作可以消除［10］。由此說明，繼發性TACs疼痛可能是由于疼痛敏感結構受到刺激，激活三叉神經末梢的緣故。這為“周圍假說”提供了重要證據。

3.1.2 疼痛起源于周圍的不支持點 CH和PH發作時三叉神經激活，但是偏頭痛發作時，同側頸靜脈血液中的降鈣素基因相關肽的含量也增加［11］。此外，在下丘腦刺激期間，三叉神經和三叉神經節激活，但該激活并不能觸發CH的疼痛發作［12］。因此，僅僅用周圍三叉神經的激活不能解釋TACs疼痛發作。另外，三叉神經毀損術并不總是都能夠緩解TACs的疼痛，即使能夠緩解，也可能是暫時性的。三叉神經完全毀損后，雖然舒馬曲坦對周圍性5－HT1B/1D受體的作用無效，但仍然能夠終止CH發作［13］。由此推斷，舒馬曲坦可能在中樞神經系統中直接發揮作用。

有資料進一步提示，三叉神經在TACs的病理生理機制中發揮的作用微不足道。例如，在一項對582例CH患者進行的研究中，279(48%)例患者描述其頭痛位于三叉神經分布區域外［14］。在另一項研究中，PH的疼痛也經常發生在三叉神經分布區域外的多個部位，如枕部(42%)、頸部(32%)、耳部(13%)、同側肩部(10%)和上臂(10%)［15］。SUNCT的疼痛部位與三叉神經分布區域比較一致，但也有疼痛發生在頭顱后部和頸部(31%，16/52)以及耳部(6%，3/52)的病例報道［16］。以上關于疼痛部位的資料強有力地表明，三叉神經不是TACs疼痛的主要起源。

3.2 疼痛起源于中樞神經系統(中樞性假說)

3.2.1 下丘腦生物鐘 頭痛發作的鐘表樣規律性、復發－緩解的病程和發作的季節節律性是CH的特征性臨床表現，但這些特點也可發生于某些PH患者［15］。此臨床特征使人們得出這樣的假說，即下丘腦的生物鐘參與了CH的發病過程。臨床中發現，打盹可以誘發CH發作以及時區改變后發作的時間規律也很快改變。此外，內分泌學研究已證實，CH患者褪黑素分泌紊亂(褪黑素參與睡眠－覺醒周期的調節)，血漿中β－內啡肽水平的晝夜節律變化消失［17］，這都支持下丘腦在TACs中發揮作用。

3.2.2 下丘腦和其他腦區激活及下丘腦刺激治療 TACs患者PET研究發現，CH患者頭痛發作時頭痛同側下丘腦激活(即血流量增加)，PH患者對側下丘腦激活，SUNCT患者對側或雙側下丘腦激活，同時前扣帶皮層、丘腦、島葉和小腦等也激活［18－19］。TACs發作期下丘腦激活的研究結果促使人們發展了一種治療TACs的新方法:下丘腦刺激治療。最近總結發現，下丘腦刺激對50%的慢性CH患者有效、100%SUNCT患者有效，對慢性PH患者同樣有效但報道較少［7］。同時也發現，急性刺激并不能終止正在發生的頭痛，并且刺激需經過數周或數月的潛伏期才能發揮治療作用［20］。以上表明，下丘腦及其他腦區在原發性TACs中發揮作用。

3.3 TACs的疼痛傳導通路

3.3.1 疼痛相關腦區

實驗性前額痛PET研究發現，疼痛時與健康人相比，其島葉、丘腦、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)和小腦明顯激活［21］。實驗性頜肌痛PET研究發現，疼痛時與健康人相比，其島葉、前扣帶回、前額葉皮質、頂葉皮質、尾狀核、導水管周圍灰質和小腦明顯激活［22］。TACs發作時下丘腦激活，同時前扣帶皮層、丘腦、島葉和小腦等也激活［18－19］。以上表明，腦中許多區域與疼痛相關，共同組成疼痛處理網絡。

CH患者的FDG－PET研究發現，患者與健康人相比，無論頭痛是否發作，前扣帶皮層、前額葉皮層、眶額皮層代謝都降低。CH發作時與不發作時相比，前扣帶皮層、后扣帶皮層、前額葉皮層、島葉、丘腦、顳葉皮層代謝增加，小腦橋腦區代謝降低［23］。一項DPN－PET研究發現，CH患者下丘腦和前扣帶回皮層的阿片受體的利用率降低，降低的程度取決于病程的長短。與短病程的患者相比，長病程患者上述結構中阿片受體的利用率較低［24］。CH患者功能障礙或紊亂的腦區與疼痛相關腦區具有一致性。因此，CH頭痛的產生可能為疼痛相關腦區功能障礙或是他們之間的相互作用出現紊亂，導致的鎮痛環路上下調制功能缺陷所致。

3.3.2 下丘腦與疼痛相關腦區之間的聯系 解剖研究中已證實，下丘腦與大腦皮質、丘腦、海馬、杏仁核、隔區和腦導水管周圍灰質等區域存在廣泛聯系。另外，CH患者H215O-PET的研究發現，下丘腦刺激使同側丘腦、軀體感覺皮層、楔前葉和前扣帶回皮層激活，而顳中回、后扣帶回皮層和對側島葉卻失激活［12］。因此認為，①下丘腦與許多疼痛相關腦區存在結構和功能聯系;②下丘腦刺激可能是通過逐漸恢復與疼痛相關腦區的代謝和正常功能而發揮作用，最終恢復上－下調制功能。

3.3.3 下丘腦與周圍神經之間聯系

大鼠的解剖－生理學研究證實，下丘腦后部與三叉神經核尾端之間存在直接的雙向連接，此連接通過三叉神經下丘腦通道來實現。來自三叉神經系統支配區域(如頭顱部的皮膚、顱內血管、硬腦膜等)的感覺信息經三叉神經下丘腦通道傳到下丘腦［25］。對CH患者的 H215O-PET研究發現，下丘腦的刺激導致同側下丘腦后下方的灰質和同側三叉神經系統的血流量增加［12］，此外，刺激C2、C3的傳入神經纖維(枕神經復合體)也對三叉神經核尾端有調節作用，并且枕神經刺激可導致橋腦延髓背部、前扣帶皮層、楔葉血流改變［26］。

以上研究證據表明，下丘腦與外周神經系統及疼痛相關腦區有緊密聯系，外周神經系統－下丘腦－疼痛相關腦區組成疼痛處理環路，這為理解TACs的病理生理機制指明方向。

4 結語

綜上所述，原發性TACs可能為，參與疼痛處理的腦區出現功能障礙或是他們之間的相互作用出現紊亂產生一種放任狀態，而導致的下丘腦－三叉神經通路的脫抑制。繼發性TACs可能為，病灶刺激超出中樞調節而產生。也就是說，“中樞調節”與“周圍驅動”平衡才能維持正常生理。至于神經刺激治療其機制比較復雜，但就目前而言，其具有調節疼痛傳導的作用(對中樞和三叉神經系統)。隨著診療技術不斷更新，研究的不斷深入，我們對TACs的生理病理學機制了解將更深，從而進一步指導臨床治療，來解除患者病痛。

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