抑郁癥腦結構影像學研究☆

陸邵佳 李凌江

既往抑郁癥等重性精神疾病被認為是一種功能性的疾病，但近幾年隨著神經腦影像技術的發展，越來越多的證據表明這些疾病的發生可能與大腦結構和功能的改變密切相關。其中，高分辨的磁共振結構成像技術能精確地檢查腦結構的微小變化，這也為抑郁癥病因及發病機制的研究提供了可能的途徑。隨后大量的研究也證實了抑郁癥與相關腦神經網絡結構的異常有關，這些網絡結構包含有內側前額葉皮質和眶額葉皮質以及與兩者密切相關的區域(前額葉網絡)、杏仁核、海馬以及基底神經節的腹內側區。大部分腦結構研究顯示抑郁癥患者海馬、基底核以及前額葉體積減小，而杏仁核體積改變的結果差異較大，盡管如此抑郁癥患者上述腦結構的改變也可能受很多因素的影響，如:性別、治療、家族史、疾病的不同階段以及負性生活事件等等，也正因此目前的研究結果各異，無法取得統一［1］。此外，雖然抑郁癥患者存在腦結構的異常，但尚無法確定是否這些改變導致了抑郁癥的發生還是本身由抑郁癥引起。本文主要對抑郁癥患者腦結構影像學研究的進展進行綜述，總結一些主要的研究結果，希望為以后的研究提供幫助。

1 海馬(Hippocampus)

海馬是邊緣系統的主要組成部分，與學習和言語性記憶有關，其與情緒加工有關的邊緣系統成分間存在廣泛的內在聯系，海馬也是調節下丘腦－垂體－腎上腺軸(Hypothalamic pituitary adrenal，HPA)功能的重要結構。以往的研究顯示抑郁癥患者存在學習、陳述記憶以及言語記憶障礙，同時發現抑郁癥患者基礎皮質醇水平顯著升高，因此海馬成為了抑郁癥患者腦結構研究的重要候選區域［2］。

Sheline［3］首先報道了抑郁癥患者海馬體積減小，他們對10名處于緩解期的女性抑郁癥患者進行了MRI(Magnetic resonance imaging，MRI)檢測，結果發現左側海馬體積減少15%，而右側減少12%，左右兩側海馬體積減小均與抑郁的病程相關，這提示海馬體積萎縮可能是抑郁癥逐漸慢性化所致。隨后大量的研究均顯示抑郁癥患者海馬萎縮且左側更為常見，減少的比例在8%～19%，海馬萎縮程度也與患者陳述記憶以及言語記憶功能障礙的嚴重程度有關［4］。上述的研究似乎顯示海馬體積萎縮只是抑郁癥發展到一定階段對大腦的一種損傷，然而高危人群的研究卻有不同的發現。Chen等［5］將抑郁癥患者按有無家族史分為高危組和低危組分別進行MRI掃描，結果顯示高危組雙側海馬灰質密度顯著下降，左側海馬體積明顯地減小，提示與抑郁癥相關的神經解剖異常可能發生在首次抑郁發作之前并對疾病的發展產生重要的影響，海馬體積減小可能是抑郁癥的一個危險因素，在對經歷兒童期創傷的正常人的研究中也證實了這一點。抑郁癥病程中的海馬體積減小可能是抑郁癥發生后的另一種現象，兩者的發生機制可能存在本質的差異，進一步的研究有待進行。另一個讓人感興趣的問題是首發抑郁癥患者海馬體積改變存在性別差異和偏側現象。Kronmüller等［6］的研究發現男性首發患者左側海馬體積顯著減小，而在女性患者中卻無陽性發現。一項Meta分析［7］也顯示在首發抑郁癥患者中只有男性存在海馬體積的減小，且男性抑郁癥患者本身即存在雙側海馬體積的不對稱性，這些提示抑郁癥患者海馬體積萎縮可能始于左側，海馬對男性抑郁癥患者早期的病理生理變化起重要作用，男性和女性患者海馬體積改變可能存在不同的機制，進一步的研究需要進行以證實這些假說。盡管大多數的研究顯示抑郁癥患者海馬體積不同程度地減小，但也有例外報道，需要指出的是Posener等［8］研究發現抑郁癥患者海馬總體積雖無減小，但卻有形狀的改變，提示可能海馬一些亞結構存在異常。最近一項研究就顯示了海馬一些亞區結構的改變與抑郁癥相關，可能為雙側海馬尾部和右側海馬頭部［9］，這也為腦影像研究提供了新的思路，將來的研究可能會發現更多與抑郁癥相關的海馬亞區改變。

2 杏仁核(Amygdala)

杏仁核是邊緣系統的一部分，參與大量的情緒處理過程，包括情緒狀態的體驗、情緒刺激知覺、情緒學習和長時程情緒記憶的形成，因此杏仁核結構與功能的改變可能成為抑郁癥患者情緒特征形成的基礎。至今對抑郁癥患者杏仁核結構的研究沒有統一的結果，因此還無法確定杏仁核體積的改變是否與抑郁癥有關，有何種關系等，盡管多數研究發現多次抑郁發作以及慢性抑郁可能與杏仁核體積減小有關［10］。

Kronenberg等［11］對未用藥的抑郁癥患者進行MRI掃描發現與正常對照相比抑郁癥患者左側杏仁核體積減小13%，右側減少12%，且杏仁核體積減小與既往抑郁發作次數相關，提示未用藥及發作次數的增加可能導致杏仁核體積的減少。Hamilton等［12］的一項Meta分析也證實這一點，作者分析了與杏仁核體積改變相關的因素時發現藥物治療的抑郁癥患者杏仁核體積增大而未用藥的患者杏仁核體積顯著地減小。因此認為抑郁癥可能導致杏仁核體積減小，而藥物治療能減少對杏仁核的毒性損害，這種保護機制可能是藥物治療增加神經營養因子水平促進神經生發以及對抗糖皮質激素毒性。另一方面，杏仁核體積增大也有相當多的報道，尤其是在疾病的早期及緩解期。Weniger等［13］對早期抑郁發作的病人進行MRI掃描及情緒面孔學習記憶測試時發現患者雙側杏仁核體積增大以及情緒記憶障礙(特別是對恐懼、厭惡面孔)，且左側杏仁核體積增加與情緒記憶障礙嚴重程度相關。抑郁癥早期杏仁核體積的增大可能是一種代償性的反應，因為有fMRI(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究顯示此時杏仁核被過度激活。Lorenzetti等［14］的研究發現緩解期抑郁癥患者左側杏仁核體積較正常對照及發作期患者增大，而右側杏仁核則無陽性發現，提示杏仁核體積改變可能是抑郁癥的狀態改變，而非特征性改變，緩解期患者左側杏仁核體積增大可能是抑郁緩解或復發的神經生物標記，抑郁是一種壓力相關的疾病，多次發作的抑郁最終會使壓力相關的神經毒性破壞杏仁核導致其體積減小，這也解釋了發作次數相關的杏仁核體積減小。前面的研究也顯示了抑郁癥患者杏仁核體積改變的偏側現象，左側杏仁核體積改變更為常見，左側杏仁核與負性情緒的處理以及對情緒刺激的局部或精細加工有關，右側杏仁核與對情緒刺激的整體或全面處理有關。正常受試者的研究中發現左側杏仁核在情緒加工過程中較右側杏仁核更容易激活，因此左右兩側杏仁核在抑郁癥病理生理機制中可能發揮著不同的作用［10］。相對于抑郁癥患者杏仁核體積改變的報道，杏仁核形狀的改變也逐漸被發現，一項對老年抑郁患者的研究顯示與匹配對照相比雖未發現雙側杏仁核體積變化，但卻發現了抑郁癥患者杏仁核基底外側核團區域萎縮所導致的形狀改變，這一核團也證實與抑郁癥情緒認知過程有關［15］，這種亞結構的區分在以后的研究中或許更有意義。

3 前額葉皮質(Prefrontal cortex，PFC)

前額葉區域較為廣泛，涉及額葉凸面和內側面以及額葉底面和眶回，PFC可以分為三個主要區域，分別是眶部(Orbital frontal cortex，OFC)、內側部(Medial prefrontal cortex，MPFC)和外側部(Lateral prefrontal cortex，LPFC)，每個部分可再細分。PFC在注意、工作記憶、言語、執行功能以及情緒調節等中發揮著重要作用［16］。先前的研究［17］發現遲發的重性抑郁患者整個前額葉體積顯著地減少，盡管如此，如上所說前額葉是一個廣泛和高度分化的區域，不同的亞區可能與特定的行為和認知功能有關，因此可以推測前額葉的不同亞區在抑郁癥患者情感和情緒調節缺陷中發揮著不同的作用。OFC可能是與抑郁有關的重要結構，Scheuerecke等［18］對未用藥抑郁癥患者的研究中發現OFC體積顯著地減小，之后的fMRI檢測顯示了OFC體積的減少和許多與情緒環路有關腦區的功能改變相關，OFC可能是與情緒調節網絡連接的重要結構，但目前的研究還無法確定OFC體積減小是抑郁癥的危險因素還是本身就由抑郁癥所致。Salvadore等［19］研究發現與健康對照相比發作期抑郁癥患者前額葉背部前外側區(dorsal anterolateral，DALPFC)，背內側區(dorsomedial，DMPFC)，腹外側區(ventrolateral，VLPFC)灰質顯著減少，與緩解期患者相比發作期患者DALPFC，VLPFC灰質顯著減少，緩解期患者與健康對照相比無顯著差異，在發作期患者中發現了與內臟運動有關的DALPFC及MPFC的形態異常，而緩解期患者卻未發現，這或許能解釋緩解期患者臨床表現的好轉，而DALPFC和DMPFC灰質密度的改變可能與抑郁癥患者的預后有關。Frodl等［20］在研究兒童虐待與抑郁癥患者腦結構改變相關性時發現抑郁癥患者與健康對照相比前額葉灰質體積顯著減小，且與病程相關。雖然在病人中未發現兒童期虐待與腦結構改變相關關系，但在健康對照中卻發現有軀體忽略的前額葉灰質體積減小，兒童期虐待與前額葉體積減少對疾病病程存在相互作用，因此研究者指出兒童期虐待與前額葉體積改變有更高的風險使個體發展成嚴重的抑郁癥病程。

4 其他

4.1 紋狀體(Striatum)紋狀體是基底神經節的主要組成部分，包括尾狀核，殼核和蒼白球，其中抑郁癥研究中尾狀核的報道稍多。尾狀核位于紋狀體深部，作為額葉與丘腦的主要信息中轉站，可能在抑郁癥尤其是老年抑郁的發生中起著重要作用。尾狀核是調節情緒、某些方面的認知功能、運動功能以及動機的主要結構。Butters等［21］研究發現老年抑郁癥患者左右兩側及總的尾狀核體積均顯著減小，進一步的研究發現特別是尾狀核前部減少為主，且尾狀核體積減小與抑郁的嚴重程度相關。Kim等［22］在對女性抑郁癥患者的研究中也發現雙側尾狀核灰質體積減小，但卻未發現與抑郁嚴重程度的相關性。目前仍未清楚尾狀核體積減小在抑郁癥中扮演著原因角色還是只是一種相關的神經改變，進一步的研究有待進行。

4.2 丘腦(Thalamus)丘腦被認為在許多精神疾病的發病機制中起重要作用，因為它是與精神疾病相關的神經解剖環路的重要組成部分，但抑郁癥患者中丘腦結構改變的研究報道不多。Caetano等［23］對雙相障礙，單相障礙(其中包括7位單相抑郁患者)以及健康對照的研究發現三者丘腦的體積并無顯著的差異，結合之前的研究結果，提示情感性精神障礙中可能并無丘腦結構的改變，而精神分裂癥、強迫癥等的研究中均發現了丘腦體積減小等改變，因此丘腦結構可能是區分情感性精神障礙與精神分裂癥等的神經病理學改變的重要特征。雖然如此，大樣本的縱向研究以及功能磁共振的研究仍需進行以發現丘腦結構和功能改變在情感性精神障礙發病過程中可能的機制。

4.3 前扣帶回(Anterior cingulate cortex，ACC)前扣帶回包含了Brodmann24，25和33區，被認為與運動的控制、認知功能、覺醒/驅使狀態有關，同時也與情緒的整合功能有關。對抑郁癥患者的研究［24］發現其雙側ACC體積顯著地減小，將抑郁癥患者分為緩解期和發作期時發現，發作期患者雙側ACC顯著減小，而緩解期患者左側ACC顯著地減小，提示ACC結構改變可能與抑郁癥發生有關，雙側ACC體積減小可能是抑郁發作期的狀態標志，而左側ACC體積減小可能是抑郁癥的特征改變。在健康人群的研究［25］中發現存在亞臨床抑郁癥狀的男孩雙側喙部前扣帶回(rostral anterior cingulate cortex，rACC)特別是左側體積顯著減小，且與癥狀的嚴重程度相關，而且這種效應在有抑郁癥家族史的男孩中更為顯著，這也提示rACC體積減小可能是抑郁癥的易感生物學標記或抑郁癥的特征改變。

5 小結

大量的研究表明抑郁癥患者存在腦結構改變，與抑郁癥相關的腦結構改變主要包括:海馬、杏仁核、前額葉、尾狀核、前扣帶回等，這些結構之間相互緊密連接，組成了一條與情緒調節相關的神經解剖環路:邊緣系統－皮質－紋狀體－丘腦環路，這些結構的改變可能導致大腦功能的改變。目前的研究仍存在很多的異質性，使得研究結果存在差異，相關的機制仍未清楚，隨著科技的發展將來的研究可能運用更高分辨率的儀器，更完善的數據處理方法，以及趨于一致性的樣本選擇以使研究結果趨于統一，抑郁癥動物模型的建立也將為腦結構改變的研究以及抑郁癥發病機制等研究提供幫助。

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