慢性阻塞性肺疾病的炎癥機制研究

李紅 張沙沙

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆，呈進行性發展的疾病，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常癥反應有關。主要累及肺臟，也可引起全身不良效應[1]。吸煙和吸入其他刺激物誘發氣道和肺實質內炎癥反應，炎癥細胞被激活后釋放白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降鈣素原(PCT)等炎癥介質。本文將對該炎癥機制作一探討。

1 C反應蛋白(CRP)

CRP是由肝臟合成的一種全身炎癥反應急性期的非特異性標志物。當機體存在感染或損傷時，C反應蛋白升高，且不受抗炎藥、免疫抑制劑、腎上腺皮質激素等的影響，只有原發病得到控制時才快速下降，較血沉、白細胞計數等敏感性更高。C反應蛋白可以加強中性粒細胞的吞噬作用，也可以抑制超氧化物的產生及分泌，限制炎癥的發展，因此可以作為COPD早期的炎癥指標。目前認為C反應蛋白主要與細菌性感染關系密切，研究統計，細菌感染時C反應蛋白陽性率高達96%。牟小芬等發現[2]COPD患者急性加重期氣道炎癥程度越重，C反應蛋白升高越明顯，證實C反應蛋白與肺感染嚴重程度呈正相關，與致病菌感染顯著相關。史俊敏等[3]研究表明，COPD患者急性發作期C反應蛋白水平較緩解期明顯升高。因此C反應蛋白可作為早期判斷慢性阻塞性肺疾病急性感染和療效觀察更為靈敏的實驗室指標，臨床中可通過檢測C反應蛋白水平判斷慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥程度。國外一項研究發現[4]CRP和支氣管氣流受限有關，與男性患者的歲數成正比，但是與女性無此相關性，這可以解釋為什么大部分的COPD患者是男性而非女性。

近年來，隨著檢測技術的進步，采用超敏感方法檢測到的CRP被稱為超敏CRP(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)，可作為預測冠心病、中風、周圍血管栓塞、炎癥等的指標。COPD急性加重期患者hsCRP水平迅速上升，與正常人組比較，差異有統計學意義(P＜0.01)，經過治療后，與治療前相比CRP明顯下降，與正常人比較，差異無統計學意義(P＞0.05)[5]。研究發現[6]血清 hs-CRP 水平與 AECOPD 患者的病情演變具有相關性，可作為COPD急性加重期患者感染控制療效評價的敏感可靠指標，值得臨床上推廣和應用。

2 白三烯4(LTB4)及白三烯受體(CysLTs)

LTB4作為一種強有力的炎癥介質，可招募活化中性粒細胞，使之在氣道組織聚集，生成過量的炎性產物，進一步擴大局部炎癥反應，具有增加支氣管黏膜炎性細胞浸潤、導致支氣管平滑肌收縮和增加氣道微血管滲透性等作用。研究表明COPD患者的痰液、支氣管肺泡灌洗液中LTB4水平較正常人明顯增高，認為LTB4參與了中性粒細胞在呼吸道募集和活化，參與了COPD的炎癥過程[8]，并與COPD的嚴重度分級呈正相關[9]。俞小衛等[10]發現COPD急性發作期血清中半胱氨酰白三烯受體(CysLTs)明顯升高，說明CysLTs參與了COPD的發生、發展。CysLTs的活性作用需通過特異的白三烯受體完成。孟魯司特為特異性白三烯受體拮抗劑，可競爭性阻斷白三烯等與其受體結合，進而阻斷白三烯生物學活性，減輕COPD患者氣道炎癥。孟魯司特可以阻止白細胞與內皮細胞的黏附，減少炎性遞質、各種蛋白酶及氧自由基產生[12]。

3 腫瘤壞死因子(TNF-a)

TNF-a屬多肽類激素，由活化的單核-巨噬細胞產生，可激活中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等促進炎癥顆粒釋放、炎癥細胞的合成及釋放炎性介質。在COPD炎癥反應中可誘導內皮細胞表達黏附因子，從而介導白細胞黏附于血管內皮細胞，導致白細胞在炎癥部位聚集。研究證實，COPD患者痰液、血液及支氣管肺泡灌洗液中TNF-a水平明顯升高，TNF-a通過刺激壞死因子-κB(NF-κB)DNA的結合活性，誘導患者氣道平滑肌細胞IL-6釋放。體外培養轉染腺病毒的人氣道上皮細胞發現TNF-a可誘導NF-κB結合于寡核苷酸，進而IL-8及細胞間黏附分子1(ICAM-1)mRNA轉錄增加[13]。TNF-a抑制劑的使用現成為一個熱點。研究表明[14]COPD患者血清及誘導痰中TNF-a水平與病情成正比，該因子可作為COPD患者病情預測及指導預后的指標。

4 白介素-8(IL-8)

IL-8是細胞趨化因子家族中主要組成成分，主要由單核-巨噬細胞產生，其主要生物活性是吸引和激活中性粒細胞。COPD氣道壁炎癥細胞主要是CD8+淋巴細胞，而外周血中CD4+淋巴細胞和CD8+淋巴細胞是是IL-18的主要來源。IL-8可誘導中性粒細胞形態改變、趨化，促進其脫顆粒，溶酶體酶釋放，產生呼吸爆發(respiratory burst)。IL-8還能誘導中性粒細胞上調Mac-1抗原(CDllb/CDl8)的表達，促進中性粒細胞黏附到內皮細胞和內皮細胞下的基質蛋白[16]。研究發現[17]，COPD急性發作期痰上清液中的IL-8水平明顯升高，而COPD穩定期痰上清液中的IL-8水平仍顯著高于對照組。賀麗雅等[19]研究發現痰液中和血清中 IL-8、IL-1β、TNF-α水平高低與 FEV1.0/FVC%呈顯著負相關。DouradoVZ等[21]也發現COPD急性發作期和緩解期誘導痰及血清中IL-8、IL-1β、TNF-α的表達水平仍較健康對照組明顯升高，這表明COPD患者中存在系統性炎癥反應。

5 核因子(NF)-κB

NF-κB是近年發現的與多種炎性因子調控有關的轉錄因子，是普遍存在于細胞漿中的一種快反應轉錄因子。NF-κB是一分布和作用都很廣泛的核轉錄因子，氣道中NF-κB可以促進許多炎癥蛋白的表達如:IL-1A、IL-5、IL-8、TNF-α[23]、iNOS、COX-2、ICAM-1、VCAM-1 和選擇素等。故抑制NF-κB的作用可減輕炎癥反應，可以將其作為靶目標進行干預治療。現代研究發現NF-κB的表達水平與COPD氣道、肺血管重構切關系密切，鑒于此，NF-κB活化的程度能否作為反映COPD嚴重程度的標記物已成為現在臨床研究熱點。

6 降鈣素原(PCT)

降鈣素原(pmcalcitonin，PCT)是近年來用于檢測細菌感染的一個重要診斷指標，也是判斷炎癥類別的敏感指標[25]。PCT在自身免疫、過敏和病毒感染時一般不會升高，只在細菌感染時才升高明顯[26]，因此具有特異診斷價值。目前國內外許多學者將血清PCT作為細菌感染的標志物。PCT是老年AECOPD抗生素選用的合適血清標記物，可于AECOPD患者入院時進行快速檢測以協助判斷細菌感染的存在與否以指導抗生素治療，之后再根據細菌學結果進行治療方案的調整。實驗結果表明，PCT指導治療組使用抗生素的比例低于經驗治療組，而兩組患者的預后無顯著差別[27]。與穩定期相比，有細菌感染的急性加重期患者血清PCT水平顯著升高，而無細菌感染的急性加重期患者血清PCT水平無顯著變化，提示 AECOPD患者血清 PCT水平升高與細菌感染有關[28]。

7 瘦素(Leptin)

瘦素是肥胖基因(ob基因)編碼、脂肪細胞分泌的一種內源性激素[29]，作用于下丘腦和外周組織的瘦素受體，調節能量平衡、脂肪代謝及體重、增加機體能量消耗及促進脂肪分解。現代研究發現瘦素不但在調節食欲及能量代謝方面發揮作用，而且與機體呼吸功能也有一定關系，感染、腫瘤等引起的食欲減退、惡病質與瘦素生成有關。目前多項研究表明瘦素與 TNF-α、CRP、IL-6關系密切，提示瘦素可能與COPD患者的氣道炎癥反應有關。

在COPD急性加重期，受到TNF-α系統調節，瘦素、TNF-α水平升高伴隨全身各系統代謝紊亂、失衡，使得COPD患者的蛋白質-熱量營養不良，導致反復感染難以控制。營養狀態是獨立于肺以外的衡量COPD預后的重要指標，和COPD病死率密切相關。瘦素與患者的營養狀態存在一定聯系，可作為急性加重期的炎性標志物，因此該指標對判斷病程嚴重程度和預后有重要作用。

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