重視阿司匹林抵抗及防治策略

楊文廣

阿司匹林是心腦血管疾病預防及治療的基石，可減少高危患者心肌梗死、心源性猝死及腦卒中。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)是指阿司匹林不能預防血栓形成事件的發生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一種現象[1]。目前，用來評價阿司匹林及其他抗血小板藥物的實驗技術雖然較多，但尚未形成規范，達成共識的檢測方法和技術更少。據統計，5%～60%的患者會產生阿司匹林抵抗，從而導致重大血管事件發生的危險性相應增高[1]。阿司匹林抵抗可能在開始服用阿司匹林時即出現，也可能在服用一段時間(有效)后才出現。有試驗表明固定劑量的阿司匹林隨著時間的推移在有些個體可以出現阿司匹林抵抗現象。雖然不同個體所需抑制血小板的阿司匹林的劑量不同，但即使達到1300 mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。

1 阿司匹林“抵抗”的可能機制

1.1 與劑量關系 阿司匹林防治心血管疾病的有效劑量存在明顯的個體差異，現在尚無充分證據說明阿司匹林抗血栓效應具有劑量相關性。在對心梗、中風等疾病的二級預防中，長期服用阿司匹林的推薦劑量為75～160 mg/d，對于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。由于個體差異的存在，目前所有的研究尚未形成一個最佳劑量。對于那些對阿司匹林敏感的群體，只需小劑量(50～75 mg/d)就可以達到防治目的，對不甚敏感的人群，即使加大劑量，效果也往往很不理想。另有研究發現，與普通的阿司匹林片相比，相同劑量的阿司匹林腸溶片生物利用度較低，這也可能是導致個體之間有效劑量不一致的原因之一。

此外，血小板的激活途徑也是多樣的，阿司匹林的阻斷不能涵蓋所有的途徑。

1.2 藥物間的相互作用 在心血管事件的二級預防中，除服用阿司匹林外，常需同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等，而這些藥物與阿司匹林之間可能存在一定的相互作用。對于諸如非甾體類藥物布洛芬是否會對阿司匹林抑制血小板活性構成拮抗作用，研究發現布洛芬可以競爭性地阻滯COX-1，從而導致AR的發生[2]。

1.3 環氧合酶-2(COX-2)的作用 存在于單核、血管內皮細胞及血小板中的COX-2對阿司匹林不敏感，可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的來源之一;其次，巨噬細胞等有核細胞可再生COX-2，故某些個體需服用大劑量阿司匹林才能達到理想的抗血小板效果;此外，對于血小板COX-2高水平表達的患者，阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影響。

1.4 高血脂癥 高血脂癥患者對阿司匹林的反應性較差，近來有研究表明，AR的發生率與低密度脂蛋白(LDL)濃度間有一定關系，高脂血癥患者的血小板可能有高促凝作用[3]。

1.5 血小板對膠原或其他激動劑呈高反應性 膠原是血小板的強激動劑，某些個體的血小板會對膠原或其他激動劑產生高反應性，抵消或超過阿司匹林的抑制血小板效應。

1.6 吸煙吸煙患者中，AR的發生率明顯增高。

2 阿司匹林的防治策略

2.1 明確適應證 阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已經非常明確。然而對于部分非動脈粥樣硬化性血栓因素引起心血管事件，如由于瓣膜贅生物等引起的栓塞，并非阿司匹林的適應證。

2.2 規范阿司匹林的應用 ATC報告及ACCP指南均強調小劑量阿司匹林(每日75～150 mg)在冠心病、缺血性腦卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在諸如心肌梗死的急性期，還需負荷劑量(150～300 mg)的阿司匹林以便產生快速而完全的抗血小板作用。過低劑量抗栓效果不確定，而且會增加耐藥的發生機會。最近香港的研究證實，冠心病患者的阿司匹林“抵抗”與應用阿司匹林的劑量過低密切相關。由于前述原因，在我們目前的臨床實踐中，尤其需要規范阿司匹林的應用，在充足的劑量下充分發揮抗栓作用。

2.3 提高長期治療的依從性 擔心不良反應而中斷阿司匹林的治療，是造成患者依從性差的主要原因。腸溶阿司匹林有助于減少消化道不良反應，提高治療依從性。其中，拜阿司匹靈具有百余年歷史，先進的制作工藝保證了精確腸溶，極大程度地減少了胃腸道不良反應的發生。有臨床研究顯示，因其他阿司匹林不能耐受轉而接受拜阿司匹靈治療的患者，2年后的順應性達到84.3%。

2.4 盡量避免阿司匹林和其他非類固醇類抗炎藥物合用 在我國，相當一部分患者存在非類固醇類抗炎藥物濫用情況，應當引起醫生和患者的重視。

2.5 聯用其他抗血小板藥物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等，可能會增加抗栓效果。

2.6 對阿司匹林抵抗患者加用復方丹參滴丸，可以增強其敏感性，改善阿司匹林抵抗狀態。得益于復方丹參滴丸與西藥不同的起效機制。血小板的聚集有多種途徑，阿司匹林主要通過花生四烯酸的途徑抑制血小板聚集。而復方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有活血化淤、通痹止痛之功效。丹參味苦性寒，專入血分;三七味苦甘而溫，具有良好的止血、止痛作用，有止血不留淤的特點;冰片辛香，性寒涼，善于開竅醒神、清熱止痛。各成分相互作用，強化了活血化淤的作用，再加上其調脂和抗氧化的功效，可以降低血黏度，降低紅細胞膜滲透脆性，從多途徑抑制血小板聚集，達到防治心腦血管疾病的作用。

[1]Sztriha LK，Sas K，Vecsei L.Aspirin resistance in stroke:2004.J Neurol Sci，2005，(229-230):163-169.

[2]Catella-Lawson F，Reilly MP，Kapoor SC，et al.Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin.N Engl J Med，2001，345(25):1809-1817.

[3]郭素箴，王彥歐，蔡林，等.冠心病患者阿司匹林抵抗的影響因素.天津醫藥，2004，32(11):663-664.