多西紫杉醇的含量測定與藥代動力學研究進展

魏留軍 石磊

多西紫杉醇(docetaxel)是從歐洲紫衫葉中提取出來的前體物經半合成而生成的一種紫杉類化合物。因其能作用于細胞的微管蛋白，有抑制細胞的有絲分裂，誘導細胞凋亡的作用[1]，目前多應用于多種臨床腫瘤的治療，且取得了良好的效果，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌等[2]。近年來，有學者對多西紫杉醇在動物或人體內的藥代動力學及血漿藥物濃度的測定進行了一定的研究，本文就目前國內外學者的研究結果進行綜合的分析和介紹，為進一步的研究提供線索。

1 多西紫杉醇血漿濃度的測定

1.1 高效液相色譜-紫外檢測法(HPLC-UV) 國內外有研究報道可以利用反相高效液相色譜法串聯紫外檢測法監測血液中紫杉醇的濃度[3、4]，即用特定的溶劑如叔丁基甲醚或乙醚等有機溶劑將血漿中的多西紫杉醇一次或多次提取后，在ODS C18反相分析柱上分離出樣品，選取特定的流動相(如由乙腈與水或磷酸按一定比例配成)，在230nm的紫外波長下檢測多西紫杉醇質量濃度。用此方法測定多西紫杉醇，方法簡便、靈敏，但因選取的血漿多西紫杉醇提取物質以及流動相不同，所得結果在多西紫杉醇質量濃度范圍、雜質干擾、回收率及穩定性等方面結果不完全一致。張明林等[4]采用高效液相色譜法，提取血液中多西紫杉醇后，以地西泮作為內標指示劑，通過比較多西紫杉醇及地西泮的保留時間及峰型，篩選了不同的流動相條件，最后選用甲醇-乙腈-水(30∶50∶20)為流動相，可以得到較好的色譜峰型且雜質干擾較少、分離度較好。此方法準確、快速、簡便，能夠直接用于臨床監測血藥濃度，為多西紫杉醇的藥代動力學提供基礎。

1.2 高效液相色譜-質譜檢測法(HPLC-MS) 有學者采用反相高效液相色譜法串聯質譜法對血漿中多西紫杉醇的含量進行測定。該方法的測定步驟與高效液相色譜-紫外線法類似，都需要首先用特定的有機溶劑萃取出血漿中的多西紫杉醇，以ODS C18反相分析柱分離出樣品，然后多以紫杉醇作為內標物，在質譜儀上進行檢測。該方法與高效液相色譜-紫外線法相比，方法簡便快速、檢測靈敏度較高，且有較好的重現性，但檢測儀器昂貴，臨床應用較少，因此，在實際操作中，高效液相色譜-紫外線法仍是許多學者測定血漿中多西紫杉醇含量的首選方法。

2 多西紫杉醇的藥代動力學研究

多西紫杉醇血漿含量測定的準確性對其在生物體內的藥代動力學研究具有重要的意義。有學者通過大量的動物實驗，對多西紫杉醇進行放射性元素標記后，采用高效液相色譜-紫外線法跟蹤監測生物體內多標記了的西紫杉醇濃度以研究其在生物體內藥代動力學特點，取得了一定的進展。多西紫杉醇在體內的代謝途徑與紫杉醇類似，以肝臟為主要代謝場所，具有高蛋白結合率和低腎排泄率的特點。絕大部分藥物在肝臟內經酶的作用代謝轉化為無活性的代謝產物，后通過膽汁和腸道排出體外;小部分藥物以原形的形式經腎臟排出體外，但排出量不到所給藥物總劑量的10%。細胞色素P450的某些亞型與多西紫杉醇在體內的代謝有關，如廣泛分布于人體的肝臟以及腸道中 CYP3A，是一種主要的P450亞型酶，在一定條件下，其在生物體內的活性與多西紫杉醇的總清除率呈線性相關，提示通過測定生物體內CYP3A的活性可能對預測多西紫杉醇在體內的清除率有一定的作用。國外還有研究采用群體藥代動力學的方法來監測人體內多西紫杉醇清除率的變化，以期能夠綜合評價多西紫杉醇用藥的安全性，但由于各人種間多西紫杉醇用藥安全性個體差異較大，該方法的應用范圍較有限，多西紫杉醇在人體內的藥代動力學研究還有待學者的進一步發展。

3 結語

多西紫杉醇因其對多種臨床腫瘤都有良好的療效受到了較多學者的關注。對血漿中多西紫杉醇含量的測定方法及藥代動力學的研究經過多年的研究，已取得了一定的進展，但有待進一步的研究，以期能明確其在人體內藥代動力學特點，達到指導臨床快速、準確個體化用藥的目的。

[1]Kraus LA，Samuel SK，Schmid SM，et al.The mechanism of action of docetaxel(Taxotere)in xenograft models is not limited to BCI-2-2 phosphorylation.Invest New Drugs，2003，21:259-268.

[2]張先林.抗腫瘤藥多西紫杉醇制劑的應用研究近況.藥學進展，2006，30(11):516-520.

[3]SUNOM，ONO T，IIDA S，et al.Improved high performance liquid chromatographic detection of paclitaxel in patient’s plasma using solid-phase extraction，and semi-micro-bore Cl8 separation and UV detection.J Chromatogr:B，2007，860(1):141-144.

[4]張明林，沈衛陽.高效液相色譜法測定血漿中多西紫杉醇的含量.江蘇醫藥，2008，34(5):529-530.