中藥鼻腔給藥系統治療腦部疾病的應用現狀

高天曙

(河南省中醫院，河南 鄭州450002)

腦在解剖結構的特殊性及在生理上的重要性限制了手術在腦部疾病治療中的應用，而藥物必須進入腦內才能發揮療效。血腦屏障的存在使常規途徑給藥后在腦內的藥物濃度甚低，嚴重影響藥物對腦部疾病的療效。近年來研究發現，經鼻給藥后藥物可繞過血腦屏障而靶向腦組織，這為腦部疾病的治療提供了一條較好的給藥途徑，在藥理與臨床研究中也得到了印證。于是，鼻腔給藥這一全新的給藥途徑在過去十幾年來引起了國際藥劑學界的廣泛興趣。該途徑與口服途徑相比，吸收速度特別快，起效時間短，藥物經鼻腔黏膜吸收后可以避開肝臟的首過效應并直接進入血液循環。隨著新輔料和治療新技術的應用，發揮局部和全身治療作用的鼻腔給藥制劑的研究也越來越受到廣泛的關注。現筆者就中藥鼻腔給藥在腦部疾病治療中的應用現狀總結如下。

1 鼻腔給藥系統的原理

鼻腔給藥系統(nasal drug delivery system，NDDS)是指在鼻腔內使用，經鼻黏膜吸收而發揮局部或全身治療作用的給藥系統。鼻腔給藥具有以下優點:①不經肝腸循環，從而避免了口服藥物的首過效應，同時也避免了藥物對肝臟的損害;②鼻腔黏膜水解酶的活性比胃腸道低，使高分子化合物如多肽、激素、疫苗等不易被降解;③患者可自行給藥，不需要專業設備和醫護人員;④單次用藥過量的風險較小。因此，經鼻給藥成為治療腦部疾病的一條較好的給藥途徑。早在20 世紀初，就有研究發現有些病毒可以通過鼻腔的嗅覺區進入腦內，如脊髓灰質炎病毒等，這些發現使研究者意識到鼻腔也是藥物透過血腦屏障的重要途徑［1］。人的鼻腔表面積為150 cm2，容量約15 mL，鼻黏液的平均pH 值為5.5～6.5［2］。鼻腔可以分為鼻前庭、嗅覺區和呼吸區3 個區，其中呼吸區的黏膜下分布著豐富的毛細血管，是藥物鼻腔給藥后全身吸收的主要途徑;嗅覺區約占10 cm2，該區黏膜主要有支持細胞構成，其間分布著嗅神經，黏膜下有篩狀骨板，將鼻腔與中樞神經系統(CNS)分開，其上分布著篩孔，嗅神經穿越篩孔，與大腦的嗅球相連，是藥物直接進入CNS 的主要途徑。藥物從鼻腔可以通過2 條途徑進入CNS。一是藥物在呼吸區被吸收進入體循環，隨血液到達血腦屏障，然后透過血腦屏障進入CNS，這對于小分子質量、親脂性的藥物是可以實現的，但對于親水性或者大分子藥物來說，即使能進入體循環也難以透過血腦屏障。二是通過嗅覺區進入CNS，而藥物必須先通過嗅覺區的上皮細胞層，有3 條途徑:①支持細胞間轉運;②細胞間隙擴散，包括支持細胞間隙及支持細胞與嗅神經間隙;③嗅神經通路，藥物被嗅神經胞飲，在神經細胞內直接轉運至大腦嗅球。藥物通過前兩種途徑透入鼻黏膜后，再通過篩骨板的篩孔進入CNS。有研究用AU 標記的膠體金顆粒作為示蹤物，證明用膠體金滴鼻，發現30～60 min 內膠體金出現在嗅球［3］。

2 影響腦靶向給藥的因素

2.1 藥物的脂溶性

小分子量的藥物經嗅球進入腦脊液與藥物的脂溶性密切相關。以親水性磺胺為模型藥物，比較油水分配系數不同的幾種藥物經鼻腔灌流或靜脈注射后藥物在血漿和腦脊液中的濃度，結果表明，經鼻腔灌流的血漿藥物濃度顯著低于靜脈注射后的血漿藥物濃度，而腦脊液中的藥物濃度則顯著高于靜脈注射后的血漿藥物濃度，且與油水分配系數成正比［4］。

2.2 藥物的解離度

藥物的解離度取決于藥物的pKa 和環境的pH 值。未解離的藥物有較好的吸收，因此在腦脊液中的濃度高，服從pH 分配理論。

2.3 藥物的分子量

熒光標記不同分子量的右旋糖苷FD4(4400)、FD10(9400)、FD20(18900)和FD40(40500)，大鼠靜脈給藥后，腦脊液中檢測不出FD，而鼻腔給藥后，FD4、FD10 和FD20 在腦脊液中均可檢測到，且其濃度隨分子量的增加而降低，此外，3 者經鼻腔給藥后在血漿中的藥物濃度比經靜脈注射給藥后在血漿中的濃度低很多。

2.4 年 齡

隨著年齡的增長，嗅黏膜出現進行性萎縮，嗅上皮的細胞數目減少，呼吸部上皮隨年齡增長而明顯擴大，以至將嗅黏膜分成許多小島。由此可預料，隨著年齡增長，由鼻腔吸收入腦的生物利用度將有所降低。這已在動物實驗中得到證明。

3 鼻腔給藥的劑型

3.1 滴鼻劑

滴鼻劑是以藥物的溶液直接滴入鼻腔給藥。該劑型制備簡單，成本低，是常用的鼻用制劑之一。但由于鼻纖毛的清除功能，藥液在鼻腔內的滯留時間僅有15～30 min，因此在一定程度上影響了藥物的吸收和療效;而且其定量不精確，藥液在鼻腔分布不均勻，易從鼻腔流失。

3.2 噴霧劑

噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產生的動力使藥液霧化并噴出的一種劑型。該劑型目前應用越來越廣泛，具有霧滴較細、在鼻腔內分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高等優點。Marttin 等［5］以家兔為模型動物，考察了雙氧麥角堿不同液體劑型鼻腔給藥的生物利用度，結果顯示，噴霧劑的生物利用度明顯高于滴鼻劑。

3.3 氣霧劑

氣霧劑常用于肺部吸入給藥。Pomerleau 等［6］將尼古丁鼻氣霧劑用于戒煙，通過不同劑量下給藥一時曲線及系列生理指標，說明了該法的實用性和有效性，與尼古丁口香糖對比，具有起效快、依從性好的特點，可用于戒煙者的尼古丁替代療法，達到戒煙的目的［7］。然而，氣霧劑含有拋射劑，會造成環境污染，且其要使用耐壓容器，生產工藝較復雜，故目前在鼻腔給藥中應用不如噴霧劑普遍。

3.4 粉末制劑

粉劑是將藥物與輔料混合成均勻的、粒徑符合要求的粉末后，直接吸入或通過特定的裝置噴入鼻腔給藥的一種劑型。Ishikawa 等［8］報道了不溶性粉末制劑經鼻腔給藥后的吸收情況，結果表明，異硫氰酸熒光素(FITC)－右旋糖酐的碳酸鈣粉末制劑或其他粉末制劑均能提高生物利用度，這是因為不溶性粉末制劑延長了藥物在鼻腔的作用時間。

3.5 凝膠劑

凝膠劑是在藥物的溶液中加入水溶性高分子聚合物以增加溶液黏度，達到增加藥物在鼻腔的保留時間、提高生物利用度的目的。Morimoto 等［9］考察了血管升壓素及其類似物的黏性透明質酸鈉凝膠劑在大鼠鼻腔的吸收情況，結果表明，相對分子量在3.0 ×105以上的1%透明質酸鈉溶液(黏度≥20.3 mPa·s)對藥物吸收有促進作用。

3.6 微 球

鼻腔纖毛的運動通常使藥物經鼻腔給藥后很快被清除掉。為了延長藥物在鼻腔中的作用時間，Lim 等［10］采用溶劑蒸發法制備了透明質酸、甲殼胺及透明質酸/甲殼胺的硫酸慶大霉紊微球，用復凝聚法制備了透明質酸/明膠微球，并對上述微球的體外釋藥曲線進行了比較，同時對各種微球的黏附性進行了考察，得出聯合應用透明質酸和甲殼胺可發揮透明質酸的生物黏附性與甲殼胺的促黏膜滲透性，提高鼻腔給藥的生物利用度。

3.7 微粒和毫微粒

Witschi 等［11］采用噴霧干燥的方法分別制備了載有牛血清白蛋白的淀粉、明膠、甲殼胺和Carbopol 微粒，直徑為2～4 μm，同時采用培養的Calu-3 細胞考察不同微粒的黏附性及其對細胞因子釋放的影響，并用孔徑0. 45 μm 的Durapore濾膜考察體外不同微粒釋放白蛋白的差異，結果表明，淀粉和明膠微粒釋放蛋白快，但黏附性不如甲殼胺和Carbopol微粒，而甲殼胺和Carbopol 微粒能夠促進蛋白質透過Calu-3 細胞，甲殼胺和淀粉微粒能引起Calu-3 細胞釋放IL-6 和IL-8。

3.8 脂質體

將藥物包封于類脂質(如卵磷脂、膽固醇等)雙分子層中形成具有生物膜通透性的超微結構稱為脂質體。將藥物包封入脂質體后鼻腔給藥，不僅能夠有效減少藥物對鼻腔的刺激性和毒性，增加藥物療效，而且可以使藥物通過磷脂雙分子層緩慢控制釋放，克服氣霧劑吸收快及必須頻繁給藥的缺陷。Law 等［12］報道了包裹去氨加壓素的脂質體的負載能力和通透特性及其經鼻黏膜滲透后對尿分泌的抑制作用，結果發現，帶正電的脂質體溶液經鼻黏膜滲透能力大于帶負電的脂質體溶液，這是因為帶電荷的脂質體延長了與鼻黏膜的接觸時間，使去氨加壓素在滲透部位的局部濃度增加，從而提高了滲透作用，而帶正電的脂質體具有更大的生物黏附性，故鼻腔給藥后能在較長時間內保持有效的血藥濃度。

3.9 乳 劑

Mitra 等［13］報道將胰島素加入到水相中制成水包油(O/W)或油包水(W/O)的乳劑，經大鼠鼻腔給藥后，W/O的乳劑中胰島素吸收增加，這是因為小部分的油滴隨著胰島素存在于水相中有利于胰島素的吸收，當油滴組成外相時，如O/W 乳劑中，胰島素的吸收無增加。

3.10 微乳制劑

Li 等［14］報道將地西泮制成一種以吐溫－80 為表面活性劑、以丙二醇和乙醇為增溶劑的乙烷月桂酸酯微乳，經大鼠鼻腔噴霧給藥后，2～3 min 即可達到血漿峰濃度，藥物吸收迅速，其生物利用度為50%。

3.11 脂質體前體

為了延長煙堿進入全身循環，Jung 等［15］將幾種脂質體前體包括煙堿堿基(NB)脂質體前體、煙堿酒石酸(NS)脂質體前體及Ns 脂質體前體粉末與山梨醇的混合物(1∶9，MP)經大鼠鼻腔給藥，10 min 后即達到血漿峰濃度，吸收迅速，其血漿煙堿濃度、平均滯留時間(MRT)和血漿半衰期(t1/2)均比NB、NS 和煙堿噴霧劑持續的時間更長;脂質體前體和MP在鼻腔中的緩慢變化使煙堿有持續的血漿濃度，而乳劑和溶液劑的MRT 和t1/2都很短，說明脂質體前體和MP 代謝的減少是使煙堿產生持續血漿濃度的原因之一。

4 中藥鼻腔給藥系統在腦部疾病中的應用

腦血管意外是導致中老年人死亡的三大原因之一，在全球每年5050 萬的死亡人口中，由于腦血管意外死亡的約有440 萬，占9%。我國腦血管意外的年發病率為150/10 萬，病死率為120/10 萬，以此計算，我國每年有195 萬新發生的卒中患者，每年有156 萬人死于卒中，腦梗死的病死率為l5%～25%，多數患者均留有不同程度的殘疾。卒中死亡者多在急性期，同時急性期的治療效果也影響到生存患者致殘的程度，因此，尋找急性期的高效治療方法和手段，是當今醫學科學探索的重要研究課題。

中醫學很早就有鼻腔給藥的記載，并大量應用于急癥救治中。《黃帝內經》載有“以草刺鼻，嚏而已”;晉代鼻療己成為治療急癥的常用方法，被譽為古代急救手冊的《肘后備急方》記載了皂角、蔥白、薤汁、韭汁、雄黃等藥物或塞或吹或滴鼻內以治療各種急癥的方法;清代吳師機的《理瀹駢文》將鼻腔給藥應用于臨床各科急癥的治療，形成了比較完整的鼻腔給藥的理論體系。對于類似中風等病出現神昏的情況，也有較多鼻腔給藥的論述。漢代張仲景在《金匱要略》中治“卒死”采用“薤搗汁，灌鼻中”的方法，起到了開竅回蘇的急救作用;《世醫得效方》記載了通關散治療“卒暴中風，昏塞不醒，牙關禁閉”的方法;李時珍在《本草綱目》中曾用巴豆油紙拈、燃煙熏鼻治療中風痰厥、氣厥、中毒等。以上均說明中藥鼻腔給藥方法應用于包括中風在內的疾病的急性期是有一定優勢的。

目前國內外研究治療腦部疾病的藥物有二氫麥角胺、地西泮、尼莫地平、左旋多巴、可卡因、嗎啡、ACTH/MSH 等，為了避免蛋白多肽類藥物被鼻黏膜上的蛋白酶水解和氨肽酶降解，常使用酶抑制劑、對藥物進行化學結構修飾或應用大分子載體等方法來增加肽類及蛋白質藥物在鼻腔內的穩定性。有研究［16］表明，神經生長因子(NGF)可以通過鼻腔給藥攝入腦組織，NGF 在鼻腔給藥后20 min 即在嗅球中出現，腦內其他部位也有分布，但量少。NGF 脂質體鼻腔給藥與NGF 靜脈給藥的藥效學研究表明，NGF 鼻腔給藥藥效優于NGF 靜脈注射，NGF 經脂質體包載后藥效進一步提高。NGF脂質體鼻腔給藥后能夠明顯保護膽堿能神經元免受損傷，此結果在動物實驗中亦得到了證實。有研究證明，鼻腔給藥能夠實現藥物給藥途徑上的腦靶向，藥物經脂質體包載后能明顯增加其腦攝入量。

孫寒靜等［17］采用芎冰噴霧劑經鼻腔給藥，對缺血性腦血管機能不全急性期進行應急處理，給藥后即達峰濃度，可發揮即時療效，緩解腦缺血癥狀。鼻腔給藥可使藥物經鼻黏膜吸收入血，且部分藥物經鼻腔與顱腔之間的篩孔直接進入顱內，有利于藥物在顱內發揮作用并減少不良反應的發生。小鼠鼻腔給毒扁豆堿(Phy)后對東莨菪堿(Scop)致學習記憶障礙影響的研究表明，Phy 可通過鼻腔黏膜吸收，使腦內及血液中的乙酰膽堿酯酶受到抑制，進而對抗Scop 所致的學習記憶障礙［18］。

藥理研究表明，開竅藥對其他藥物鼻腔吸收具有促進作用。王寧生等［19］發現，冰片具有提高血腦屏障通透性、促進藥物進入腦組織的作用;許衛華等［20］發現，冰片對川芎嗪的鼻腔吸收有促進作用;孫寒靜等［17］的研究也表明，冰片可使川芎嗪迅速進入腦組織，并使其在腦內的時間延長，從而提高川芎嗪在腦內的生物利用度;王暉等［21］發現，薄荷醇對胰島素鼻腔吸收有顯著的促進作用，能使胰島素鼻腔吸收的生物利用度增加。

5 中藥鼻腔給藥及研究中存在的主要問題

中藥鼻腔給藥也存在著許多問題，例如鼻腔的內部生理構造十分復雜，藥物吸收個體之間差異很大［22］;鼻腔作為重要的感覺器官具有多重保護機制，可能限制藥物透黏膜被吸收［23］;藥物對脆弱的鼻組織有可能引起潛在的嚴重或不可逆的損害［24］等。目前中藥鼻腔給藥存在的主要問題有以下幾個方面。

5.1 對鼻黏膜纖毛的毒性

鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性，輕度的刺激可能導致鼻炎，損傷內鼻;嚴重時還會造成出血、鼻竇炎、鼻中隔穿透、嗅覺喪失等［25］。目前對中藥鼻腔給藥制劑對纖毛毒性作用的研究還比較少，研究清楚中藥鼻腔給藥制劑對鼻腔黏膜纖毛的毒性作用則是將中藥鼻腔給藥推廣的首要問題［26］。譚常青等［27］通過蟾蜍上顎纖毛實驗證明，藥物對鼻黏膜纖毛運動影響的大小除了受藥劑本身的因素(如藥物、賦形劑、濃度、pH、滲透壓等)影響外，還明顯受到給藥間隔和連續用藥次數的影響，給藥間隔愈短，連續給藥的次數愈多，愈易引起鼻黏膜纖毛的毒性，這可能與藥物在黏膜上蓄積的濃度有關。

5.2 實驗方法存在的問題

目前鼻腔給藥的大多數動物研究主要以大鼠為模型，但大鼠鼻腔構造與人類不同，大鼠的嗅區覆蓋了鼻黏膜的大部分，而人類嗅上皮僅覆蓋了鼻腔頂部的一小塊區域［28］，因此，藥物在大鼠嗅區的轉運很可能比人類顯著得多;而且實驗時由于大鼠處于麻醉狀態，會加強藥物在嗅區的有效接觸，從而提高轉運效果［29］，這些均會導致研究結果與實際情況的差異。

5.3 非腦功能作用的腦神經毒性

鼻腔在解剖學上與腦部存在獨特的直接通道，鼻腔給藥后，藥物經鼻吸收后可繞過血腦屏障直接進入中樞神經系統、腦脊液及腦組織，這為腦部疾病的治療提供了一條較好的給藥途徑［30］，在藥理和臨床上也得到了驗證。但是，對于那些作用部位不在中樞神經系統的藥物，經鼻黏膜吸收后也可能通過這一獨特的通道而進入腦組織，進而可能引起與治療目的無關的腦神經毒性作用。關于這種毒性作用是否存在、作用大小的研究還很少，也應該被包括在鼻腔給藥系統的安全性評價當中［31］。

6 小 結

鼻腔給藥吸收迅速，可避免肝臟首過效應，生物利用度高，給藥方便，適用于一些不能口服的藥物，既能發揮局部作用，也能通過吸收發揮全身作用，尤其對于口服難以吸收的肽類和蛋白類藥物而言，鼻腔給藥可作為靜脈注射的替代途徑。目前，國外已有大量鼻腔給藥制劑上市，其中降鈣素、賴氨酸加壓素、去氨加壓素、那法瑞林等藥物的鼻腔制劑已獲美國FDA 批準。國內也開始重視，已有許多臨床應用方面的報道。但鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題，因此，如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，發現和選擇低毒高效的吸收劑，成為藥學工作者特別是藥劑專業人員的重要任務。盡管鼻腔給藥有一定的限制，但其獨到優勢是顯而易見的，特別是在治療中樞神經系統疾病、鼻內疫苗接種、激素替代或補充治療等方面均有巨大潛力。隨著新型藥物的篩選、用藥器具的改進和促吸收添加劑的研發，鼻腔給藥治療局部和全身性疾病必將顯現出誘人的前景。

［1］劉德軍. 中醫鼻內給藥的研究進展［J］. 中醫藥信息，1990，7(5):12.

［2］Dahlin M，Jansson B，Bjork E. Level of dopamine in blood and brain following nasal administration to rats［J］. Euro J Pharm Sci，2001，14(1):75.

［3］Hirai S，Yashiki T，Matsuzawa T. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat［J］.Int J Pharm，1981，7(4):317－325.

［4］王東興，高永良，惲榴紅. 腦靶向性鼻腔給藥的研究進展［J］.中國新藥，2005，14(2):136.

［5］Martin E，Romeijn SG，VitCrhoef JC，et al.Nassal absorption of dihydroergotamine from liquid and powder formulations in rabbits［J］.J Pharm Sci，1997，86(7):802－807.

［6］Pomerleau OF，Flessland KA，Pomerlean CS，et al.Controlled dosing of nicotine via an intranasalnicotine aerosol delivery device［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):519－526.

［7］Sutherland G，Russell MAH，Staplcton J，et al. Nassal nicotine spray:a rapid nicotine delivery system［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):512－518.

［8］Ishikawa P，Murano M，Hiraishi M，et al. Insoluhle powder formulation as an effective nasal drug delivery system［J］.Pharm Res，2002，19(8):1097－l104.

［9］Morimoto K，Yamaguichi H，Iwakura Y，et al. Effect of ciscous hualuronatesodium solutions on nasal absorption of vasopressin and an analogue［J］. Pharm Res，1991，8(4):471－474.

［l0］Lim ST，Martin GP，Berry DJ，et al.Preparation and evaluation of the in vitro drug release properties and mucoadhesion of novel microsphere of hyaluronic acid and chitosan［J］. J Controlled Release，2000，66(2－3):281－292.

［11］Witschi C，Mrsny RJ. In vitro evaluation of microparticles and polymer gels for use as nasal platforms for protein delivery［J］.Pharm Res，1999，16(3):382－390.

［12］Law SL，Huang KJ，Chou HY. Preparation of desmopressin containing liposmes for intranasal delivery［J］. J Control Relesae，2001，70(3):375－382.

［13］Mitra R，Pezron I，Chu WA.Lipid emulsions as vehicles for enhanced nasal delivery of insulin［J］. Int J Pharm，2000，205(1－2):127－134.

［l4］Li I，Nandi I，Kim KH. Development of an ethyl laurate－based microemulsion for rapid－onset intranasal delivery of diazepam［J］.Int J Pharm，2002，237(1－2):77－85.

［l5］Jung BH，Chung BC，Chung SJ.Prolonged delivery of nicotine in rats via nasal administration of proliposomes［J］. J Control Release，2000，66(1):73－79.

［16］謝英，杜熠，耿興超，等.神經生長因子脂質體大鼠鼻腔給藥的藥效學研究［J］.中國藥學，2005，40(10):742.

［17］孫寒靜，黃天來，宓穩卿，等.芎冰噴霧劑腦內藥物動力學研究［J］. 中藥新藥與臨床藥理，2003，14(3):177－179.

［18］李輝，董蘭娟，張華明. 毒扁豆堿鼻腔給藥對小鼠學習記憶功能的影響［J］.中國臨床藥學雜志，2001，10(3):165－167.

［19］王寧生，謝獨，梁美蓉，等.CT 動態掃描觀察冰片對兔血腦屏障作用的影響［J］. 中藥新藥與臨床藥理，1992，3(4):28－34.

［20］許衛華，王暉，許衛銘. 川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促進作用［J］. 中國臨床藥理學與治療學，2002，7(5):434－436.

［21］王暉，許衛銘.薄荷醇預處理對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度的影響［J］. 中國藥理學通報，2002，18(1):64－66.

［22］陳巧玲，郭珊，余玲，等.中藥經鼻給藥治療腦部疾病研究概況［J］.中國中醫急癥，2008，17(7):987－988.

［23］武曉玉，高永良. 經鼻黏膜進腦給藥途徑的研究進展［J］.中國藥學雜志.2003，38(8):561－564.

［24］沈志紅，程松林，翟志慧. 鮭降鈣素鼻噴霧劑的研制［J］.中國醫藥工業雜志，2002，33(8):395.

［25］許關煜.鼻腔給藥制劑研究進展［J］. 上海醫藥，2003，24(11):514－516.

［26］王寶慶，丁偉姣，孟兆凱，等.多肽類藥物鼻黏膜吸收的研究進展［J］.牡丹江醫學院學報，2002，23(3):57.

［27］譚常青，楊安平.柴胡注射液對鼻黏膜纖毛毒性評價的研究［J］.中醫藥導報，2006，12(2):66－67.

［28］余尚貞，趙長鷹，杜娟. 復聰香液對血管性癡呆大鼠海馬神經元的影響［J］. 廣州中醫藥大學學報，2004，21(9):382－384.

［29］石森林，徐蓮英.腦部疾病的鼻腔給藥研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2004，15(3):145－148.

［30］徐慧聰.芎冰噴霧劑對椎基底動脈供血不足的即時療效［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2006，4(5):388－390.

［31］楊開清，李榮，陳紅珪.腦醒噴鼻劑治療急性缺血性中風66 例［J］.廣州中醫藥大學學報，2003，20(1):28－30.