精神藥品的臨床用藥指導(dǎo)（三）

張鴻燕 舒良

（北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京100191）

學(xué)習(xí)目的：1.掌握精神藥品在孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用；2.掌握精神藥品不良反應(yīng)的防治。

4 精神藥品在孕產(chǎn)婦中的應(yīng)用

妊娠期與哺乳期是人類一生中的一段特殊時期，而使用藥物在多數(shù)情況下又不可避免，基于此及藥物作用的兩重性，臨床給藥時應(yīng)充分考慮妊娠期及哺乳期母兒所發(fā)生的一系列生理變化，由于用藥，孕婦的生理功能受到干擾而間接損害胎兒，或藥物透過胎盤直接影響胎兒，因此，應(yīng)慎重確定藥療方案。

4.1 妊娠期藥代動力學(xué)的特點(diǎn)

與正常成年人相比，藥物在孕婦體內(nèi)代謝動力學(xué)有較大差異。導(dǎo)致這些差異的重要原因是由于胎兒生長發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性的生理變化及胎兒胎盤的存在與激素的影響。

4.1.1 藥物的吸收 妊娠早期，惡心、嘔吐可減少藥物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少，胃蠕動減慢，使弱酸類藥物如水楊酸鈉吸收減少，腸蠕動減弱，增加藥物與黏膜的接觸機(jī)會，使弱堿類藥物如鎮(zhèn)痛、安眠類藥物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加，吸氣量增加，使吸入性藥物吸收增加，可利用其他給藥途徑，使平時通過胃腸吸收的藥物迅速達(dá)到有效水平。

4.1.2 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積約增加50%，體重平均增長10～20 kg。藥物吸收后進(jìn)入增多的血漿、體液及脂肪組織中，使藥物稀釋程度增加。這一影響如果沒有其他的藥代動力學(xué)變化補(bǔ)償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。1/3的孕婦有水腫，可使細(xì)胞外的容量增加，水溶性藥物的表觀分布容積（Vd）在正常人比較小，而在孕婦則顯著增加，雖然清除率沒有改變，但清除時間會延長。

妊娠期血漿容積增加，使血漿白蛋白濃度減低，形成生理性的血漿蛋白低下。同時妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)泌素等物質(zhì)所占據(jù)，使藥物蛋白結(jié)合能力下降。與蛋白結(jié)合的藥物是無活性的，只有非結(jié)合部分即游離藥物能產(chǎn)生藥物效果及藥物不良反應(yīng)，并能經(jīng)胎盤輸送給胎兒。游離藥物增多，使孕婦用藥效力增高。試管試驗證實妊娠期藥物非結(jié)合部分增加的常用藥有：地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸、磺胺異味惡唑。

4.1.3 藥物的生物轉(zhuǎn)化 體內(nèi)藥物主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝產(chǎn)物有利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。

肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，微粒體還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可促進(jìn)經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合。妊娠期葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性降低，肝臟酶系統(tǒng)功能變化，使肝臟生物轉(zhuǎn)化功能有所下降，易產(chǎn)生蓄積性中毒。

4.1.4 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。妊娠期腎血流量幾乎增加1倍，腎小球濾過量增加2/3，可使某些藥物排出量增多，如尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素及地高辛、鋰鹽、氨芐青霉素、頭孢氨芐、慶大霉素等排出量增多，尿中含量較高。

藥物還可通過膽汁自腸道排出。妊娠期由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力降低，結(jié)合的藥物量減少，在肝腸循環(huán)中再吸收量會增多，使藥物在血液內(nèi)及組織內(nèi)半衰期延長。哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁pH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對新生兒產(chǎn)生一定的影響。

4.1.5 藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn) 在整個妊娠期，母體—胎盤—胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)的單位，三者中胎盤這一特殊器官起著重要的傳送作用，胎盤功能十分復(fù)雜，胎血和母血并不直接流通，而由胎盤絨毛膜板相隔，它不但具有代謝和內(nèi)分泌功能，且具有生物膜特性，故相當(dāng)多的藥物可經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)和被動擴(kuò)散通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。由于只有分子狀態(tài)的藥物通過，所以擴(kuò)散速率依賴于游離藥物的濃度，藥物的脂溶性和藥物的電離程度。

藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜，它由合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基底膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞5層組成的生物膜。正常足月妊娠時絨毛的總交換面積可達(dá)10～12m2，其厚度由25μm變?yōu)?μm，使母—胎間生物膜變薄，交換更容易。

4.2 藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的方式

4.2.1 單純擴(kuò)散 根據(jù)擴(kuò)散原理，物質(zhì)可通過細(xì)胞膜從高濃度區(qū)被動地擴(kuò)散至低濃度區(qū)。絨毛間血竇中某物質(zhì)增多時，該物質(zhì)輸送到胎兒的速度增快；相反，胎兒體內(nèi)某物質(zhì)濃度增多時，則由母血經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)速度減低。水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于1 000的藥物都是靠這種單純擴(kuò)散方式通過胎盤。

另外，孕婦體內(nèi)還存在一種“促易擴(kuò)散”現(xiàn)象。即某些物質(zhì)在胎盤內(nèi)的特異載體系統(tǒng)作用下，其擴(kuò)散速度遠(yuǎn)快于單純擴(kuò)散。例如葡萄糖即是以這種方式通過胎盤。

4.2.2 主動轉(zhuǎn)運(yùn) 物質(zhì)通過細(xì)胞質(zhì)膜從低濃度處逆方向擴(kuò)散至高濃度處，需消耗能量。氨基酸、水溶性微生素、電解質(zhì)K+、Na+及免疫球蛋白等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過此形式經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。

4.2.3 胞飲作用 母體血漿中的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等被胎盤合體細(xì)胞吞裹入細(xì)胞內(nèi)，直接進(jìn)入胎兒血中。

4.2.4 經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙通過 這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式較少見。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似。直徑約1 nm，只限于分子量小于100的分子才能通過。

4.3 藥物在胎盤的代謝

部分藥物需要在胎盤經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化，才能成為容易經(jīng)胎盤輸送的物質(zhì)，例如母血中葡萄糖在入胎兒循環(huán)以前，需經(jīng)胎盤磷氧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰ＬケP中有許許多多的有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過胎盤代謝增加活性，而有些藥物則減低活性。如天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，皮質(zhì)醇及潑尼松通過胎盤轉(zhuǎn)化為失活的11-酮衍化物；地塞米松通過胎盤不經(jīng)代謝進(jìn)入胎體。因此，選擇藥物時須注意，如治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病宜用地塞米松。

4.4 妊娠期間慎用或禁用的藥物

4.4.1 鎮(zhèn)痛藥 胚胎期已經(jīng)出現(xiàn)胚胎的中樞神經(jīng)活動，妊娠期婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組胺或其他抑制中樞神經(jīng)的制劑，可抑制胎兒神經(jīng)的活動，并改變腦的發(fā)育。產(chǎn)程中給孕婦使用麻醉劑（如乙醚、氯仿等）、鎮(zhèn)痛藥（如嗎啡、哌替啶）、安定藥（如地西泮），可引起胎兒神經(jīng)中樞抑制及神經(jīng)系統(tǒng)損害，娩出的新生兒呈現(xiàn)不吃、不哭、體溫低、呼吸抑制或循環(huán)衰竭等。

4.4.1.1 阿片類 阿片及其生物堿對呼吸中樞有抑制作用，分娩時期應(yīng)禁用，以免影響新生兒。孕婦對阿片如有依賴性，即使臨產(chǎn)時停用，新生兒也會出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至死亡。

4.4.1.2 水楊酸鹽 懷孕早期用水楊酸鹽可引起軟骨發(fā)育不全，腦積水，先天性心臟病等；也可能引起低凝血酶血癥而致新生兒出血。懷孕后期使用可增加產(chǎn)后出血，延緩分娩。大劑量時可使嬰兒發(fā)生核黃疸癥。孕婦需用解熱鎮(zhèn)痛劑時，可以撲熱息痛代替水楊酸鹽類藥物。

4.4.2 鎮(zhèn)靜催眠藥

4.4.2.1 巴比妥類和安定 能抑制新生兒的呼吸，在新生兒體內(nèi)消除很慢，低體溫，可出現(xiàn)周期性呼吸停止及吮吸不良等癥狀。

4.4.2.2 吩噻嗪類 孕婦長期大劑量使用吩噻藥物，會引起胎兒視網(wǎng)膜損害，也可能影響嬰兒的智力發(fā)育。

4.4.3 麻醉藥

4.4.3.1 局部麻醉藥 局部麻藥容易通過胎盤而引起胎兒高鐵血紅蛋白血癥，還可減少胎盤血流而致胎兒受損。大劑量時可引起孕婦高血壓。

4.4.3.2 全身麻醉藥 孕婦臨產(chǎn)時給乙醚或環(huán)丙烷，可使新生兒發(fā)生抑制；經(jīng)常接觸這些藥物的孕婦，可能增加流產(chǎn)的發(fā)生率和嬰兒的先天性缺陷。

5 妊娠期與哺乳期合理用藥的基本原則

5.1 妊娠期和哺乳期盡可能避免使用藥物，尤其是精神藥品。

5.2 不得已必須使用藥物時盡可能選擇對胎兒影響小的藥物，用藥時間盡量縮短，用藥劑量最小。

5.3 藥物劑量應(yīng)酌情調(diào)整。

6 精神藥品不良反應(yīng)的防治

首先應(yīng)在處方精神藥品時，告知患者或家屬可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)及應(yīng)對方法；第二，盡可能選擇藥物不良反應(yīng)小的藥物；第三，使用最小的有效劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；第四，一旦出現(xiàn)與精神藥品有關(guān)的不良反應(yīng)要積極處理，停藥、減量或換藥。

6.1 宿醉效應(yīng)

事先告知患者可能會出現(xiàn)此類不良反應(yīng)而有所防范，選擇藥物作用時間短的鎮(zhèn)靜催眠藥物可減輕此類反應(yīng)。

6.2 藥物依賴

長期大量服用苯二氮苫卓類藥物的患者可能會產(chǎn)生藥物依賴。包括精神依賴和身體依賴。選擇依賴性小的藥物，例如唑吡坦。不連續(xù)長時間使用同一種藥物，定期更換。一旦發(fā)生藥物依賴應(yīng)積極處理。

6.3 精神癥狀

此反應(yīng)很少見，且是一過性的，如果不嚴(yán)重可密切觀察。

6.4 記憶損害

服用大劑量的鎮(zhèn)靜催眠藥會影響認(rèn)知能力，影響記憶和注意力，也可產(chǎn)生遺忘癥狀。因此不宜長期大劑量使用。在病情緩解后宜及時停藥。

6.5 反常反應(yīng)

少數(shù)人可能出現(xiàn)脫抑制現(xiàn)象，如失眠、惡夢、焦慮、激越、恐懼、憤怒和敵意。因自制力減弱可出現(xiàn)攻擊行為、自殘和自殺意念。腦器質(zhì)性疾病和既往有沖動行為者攻擊行為發(fā)生率較高。（全文完）