藥品注冊報批生產工藝與上市生產工藝保持一致性探討

黨曉偉 陳玉文

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽110016；2承德護理職業學院生理藥理室，河北 承德067000）

藥品注冊報批生產工藝與上市生產工藝保持一致性探討

黨曉偉1，2陳玉文1

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽110016；2承德護理職業學院生理藥理室，河北 承德067000）

針對我國新修訂藥品GMP中對藥品注冊與上市生產工藝保持一致性的要求，對企業目前所存在的缺陷和不足進行分析探討，為藥品生產企業順利實施新修訂版本GMP提供參考。

藥品生產質量管理規范；生產工藝；一致性

我國《藥品生產質量管理規范》（GMP）從無到有經歷了二十多年的歷程。1998版GMP從實施到現在，也已經歷了10多年，在此期間，GMP的內容、標準有了深刻的變化和跨越式的發展[1]。GMP的實施反映了我國藥品GMP的發展歷程，展現了我國醫藥行業由作坊式生產向現代化大生產的飛躍，其內容標準要求盡在藥品生產工藝中體現。GMP在多個章節中都強調了藥品生產與藥品注冊及上市以后的關系，強調藥品批準上市的生產工藝必須與藥品注冊報批的生產工藝保持一致，如有改變，必須進行申請注冊生產工藝變更[2]。這充分說明了注冊生產工藝變更在藥品GMP管理中的重要性，它是藥品安全質量的有力保證，也是人民用藥安全的保障。

藥品的生產工藝如不按照企業注冊報批工藝進行，會增大質量安全隱患。盡管一些企業已經認識到了這一點，在一定程度上也極力贊成申請注冊工藝變更，但由于存在注冊部門的審批期限過長，影響企業的生產計劃和進程等其他諸多因素，使他們在申請注冊工藝變更上不甚積極[3]。造成這種上市藥品生產工藝與注冊報批生產工藝不相匹配的關鍵在于醫藥企業對藥品的試生產和大生產的關系認識程度不夠，并沒有真正認清藥品試生產與大生產之間的內在聯系，主要體現在以下幾個方面。

1 盲目地追求批件，忽略了關鍵細節，致使試生產與大生產嚴重脫鉤

研發過程中，偏重藥品試驗研究階段和試生產，對試生產是實驗室向大生產的過渡認識不足，極易忽略試生產過程中所出現的一些細節和關鍵參數的制定，局限于滿足目前生產的要求，對是否適應以后上市大生產的要求缺乏考慮。實踐證明，很多已獲國家批準的新藥在進行上市生產時，都存在或大或小的弊端。有的產品處方成分在生產工藝中較易丟失，而企業在注冊報批時卻將其忽略，并沒有將其列為必檢項目，成品中也監測不出所用原料的成分（主要以中藥新藥常見），致使生產出的成品療效不好；有的產品生產出來以后卻發現成品率極低或雜質過多；還有一些中藥產品在實驗室階段提取出的揮發油較多，出于節約能源考慮，在生產工藝項中就增加了揮發油提取工藝，而一旦獲得注冊批準以后，在其投入大生產時，卻提取不出任何揮發油，有的盡管能提出卻少之又少，根本達不到生產工藝標準的要求。這些都是由于企業對試生產階段的生產工藝不夠重視所致，它將試生產看做是對實驗理論的論證，是實驗的再次重復，并沒認識到其工藝確定是保證大生產順利實施的重要前提，所以一旦產品投入大生產以后，其生產弊端就會凸顯，使試生產與藥品實際大生產嚴重脫鉤。

2 未理清藥品的注冊、生產和流通三者之間的關系，致使試生產與大生產脫鉤

藥品注冊、生產、流通是藥品生產的上游、中游和下游的三個關鍵環節，是藥品質量安全的重要保障。研發、生產、流通既是相互獨立的，又是有機統一的整體，他們的協調一致決定了藥品的安全、有效。但是，這三者之間又有相互矛盾的一面，上游的基石不牢固，就談不上下游的牢固，所以要保持藥品上市生產工藝與注冊報批的生產工藝一致性，企業應尤為重視藥品試生產階段生產工藝的確定。僅是按照GMP的要求生產出了三批檢驗“合格”的符合報批要求的產品，忽視生產工藝和關鍵參數的確定，缺乏對一些關鍵參數在試生產階段的認真驗證，將實驗室確定的生產工藝直接作為大生產成型工藝，勢必造成試生產出的藥品成品率和理論值并不能代表藥品上市以后生產的成品率，而且往往偏低或根本達不到質量標準中的要求，致使取得新藥批件以后、卻遲遲不能獲得GMP批件，使試驗生產與上市生產嚴重脫鉤。

3 藥品試生產階段缺乏對生產工藝有效的驗證

GMP對藥品生產工藝進行了嚴格的規定，而縱觀藥品試生產階段，不難發現企業缺乏有效的生產驗證數據，盡管其也提供了一些生產工藝驗證數據，但與藥品正式生產上市所進行的驗證數據相比，試生產驗證數據卻少之又少。實驗室的小型試生產只能說明藥品的研發已經初具規模，而試生產僅是對理論進行實踐的檢驗，檢驗結果如何，應通過生產驗證數據證明，而不是通過能夠生產出三批檢驗“合格”的產品證明，試生產結果是藥品能否批準上市生產的重要依據，這就是必須足夠重視試生產的關鍵之所在。但是部分企業往往忽略了這一關鍵環節，認為試生產階段只要生產出符合質量標準的產品就可以。正是由于其對試生產驗證環節的重視程度不夠，掩蓋了藥品在中試階段應當暴露出來的問題，致使藥品注冊的生產工藝與上市以后的生產工藝不一致。

GMP中反復強調了藥品生產與藥品注冊及上市以后監管的關系。企業應充分認識到新藥研發試生產和上市后生產的內在聯系及重要性，要將藥品GMP真正引入到藥品的試生產階段，按照GMP的要求方式進行管理，層層把關，層層分析，每一道工序、每一個步驟都要進行詳細記錄，做好試驗的預分析和預生產。要認識到試生產是藥品小型生產的模擬試驗，是實驗室研究到工業化生產的過渡，是藥品從實驗室到產業化生產必不可缺的重要環節，試生產可為藥品工業化生產提供可行的方案，并提供設計依據。應充分認識新藥研發規律，嚴格按照小試－中試－工業化生產的規律進行生產。只有充分認識了GMP在試生產階段的重要性，用GMP的理念去指導藥品的研發及試生產，才能保證新藥報批時的生產工藝與上市以后的生產工藝相吻合，使新上市的產品更快地融入市場，為企業減少生產資金成本，同時也符合GMP中“藥品上市生產的生產工藝必須與藥品注冊批準的生產工藝保持一致”[2]的要求，從而保證公眾用藥安全。

[1]劉鳳珍，李國亮.我國實施藥品GMP的回顧與展望[J].中國藥事，2009，23（3）：286-289.

[2]國家食品藥品監督管理局.《藥品生產質量管理規范》（GMP）專家修訂稿說明.食藥監安函[2009]18號附件.2009.

[3]王聞珠.執行新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》應重視的幾個問題[J].中國藥事，2008，22（8）：649.

Discussion on Maintaining Consistency of Production Technology Used for Drug Registration Approval and for Manufacturing of Products to be Marketed

Dang Xiaowei1，2，Chen Yuwen1（1 Business Administration School of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 Physiological and Pharmacological Laboratory of Chengde Nursing Vocational College，HebeiChengde 067000，China）

This paper discussed and analyzed the defects and problems existed in the drug enterprises according to the requirements of new ly revised GMP in the aspect of keeping consistency of production technology used for drug registration approval and for manufacturing of products to be marketed，so as to provide references for implementation of the new ly revised GMP smoothly.

GMP；Production Technology；Consistency

黨曉偉，女，主管藥師。研究方向：藥事管理。通訊作者E-mail：xiaowei957@163.com

陳玉文，男，教授。研究方向：藥事管理及企業管理。

2011-01-05）