胃食管反流病的行為干預及藥物治療

266071 濟南軍區青島第一療養院 徐奎誥

266071 空軍青島干休所 王春麗

胃食管反流病的行為干預及藥物治療

266071 濟南軍區青島第一療養院 徐奎誥

266071 空軍青島干休所 王春麗

胃食管反流?。桓深A措施；藥物治療

胃食管反流病(GERD)是指胃和十二指腸內容物反流入食管，引起反酸、燒心等臨床癥狀，部分可引起食管黏膜損傷的一組疾病。一般分為3種亞型，即非糜爛性反流病(NERD)、糜爛性食管炎(EE)或反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)。隨著人們生活方式的改變及年齡的增長，GERD的發病率也明顯上升，西方國家成人發病率約10%～30%，我國GERD的發病率較西方低，但近年亦呈上升趨勢。因此，增強人們的保健意識，及早采取干預措施，對提高健康水平大有益處。

1 行為干預治療

GERD的發病機制是胃食管交界處抗反流屏障功能低下，主要是下食管括約肌壓力(LESP)降低和下食管括約肌一過性松弛(TLESR)造成。而不良的生活方式和飲食習慣也影響GERD的發病[1]。所以，行為干預治療有助于疾病的康復。

1.1 飲食 主要是飲食數量、種類及時間所產生的影響。

1.1.1 進食量 進食量大小與食管酸暴露時間有關，大容積進餐可使胃底擴張，造成TLESR增加，食管酸暴露時間延長。所以要控制飲食量。

1.1.2 進食種類 要控制食用易引起反流癥狀的食物。柑桔類果汁pH值偏低易引發燒心癥狀，應少飲用。碳酸飲料也易引發燒心癥狀，并且大量飲用含糖碳酸飲料會增加體重指數(BMI)引起肥胖而導致GERD的發生，碳酸飲料中的CO2氣體也可經噯氣引起反流。食用巧克力可使LESP值降低，食管酸暴露時間延長，而引起GERD癥狀。食用辛辣食物可誘發燒心癥狀，食用洋蔥可使反流事件次數以及食管酸暴露時間均顯著增加。油膩食物要控制，高脂餐能延長食管酸暴露時間，主要是通過增加TLESR的發生和降低LESP兩種途徑增加反流[2]。薄荷可能會使食管平滑肌松弛或可直接刺激食道黏膜引發反流癥狀。腌制品攝入過多能增加胃食管反流的風險，膳食纖維的增加則可顯著降低反流的風險。綜上所述進食種類對GERD患者有較大影響。

1.1.3 進食時間 晚餐的早(18：00)晚(21：00)對胃食管反流的影響說法不一，但建議患者盡量避免晚餐過晚和進食宵夜，睡前3 h不再進食為佳。

1.2 吸煙和飲酒 煙齡與反流癥狀相關，有報道[3]每日吸煙并煙齡超過20年的吸煙者與煙齡不足1年的人相比，反流風險增加70%，且吸煙的總量與反流癥狀呈劑量依賴關系。雖然吸煙不會引起GERD，但能促發反流從而加重GERD癥狀。酗酒者(乙醇攝入量≥210 g/周)癥狀性反流較非飲酒者明顯增加，國內研究發現[4]飲酒者中RE和BE的檢出率顯著高于非飲酒者。乙醇可刺激胃泌素分泌，增加酸分泌，增加TLESR，損害食管動力和胃排空等引發GERD[5]。所以，戒煙酒可預防反流癥狀發生。

1.3 肥胖 肥胖患者反流癥狀的發生率高，肥胖是GERD癥狀發生的危險因素。肥胖可能通過增加胃食管壓力梯度、增加食管裂孔疝的發生、增加腹內壓、增加膽汁和胰酶排泌等多方面因素引起GERD癥狀。因此，肥胖患者要注重體育運動，調整好飲食，防止GERD的發生和發展。

1.4 體位 不同的睡眠體位對反流癥狀有影響，抬高床頭在楔形物上睡眠時食管酸的暴露顯著少于平臥睡眠，所以對夜間反流事件明顯的患者，一定要采取抬高床頭的有效手段。右側臥位可使TLESR增加，患者的總反流時間、平均食管酸清除時間較左側臥位時顯著延長，所以睡眠時要防止右側臥位。另外，因近端胃是反流事件中反流物最直接的來源，由于acid pocket即“餐后存在于胃賁門的不被食物所中和的酸性區域”的存在，導致餐后遠端食管酸暴露，而引起GERD癥狀，所以患者要盡量避免餐后立即處于臥位狀態。國內研究發現[6]行為干預聯合PPI(埃索美拉唑)治療GERD患者的療效明顯優于對照組 (單用埃索美拉唑)，肯定了行為干預治療的價值。總之，對GERD患者采取行為干預，改變不良的生活方式和不良的飲食習慣應作為一線治療[7]。

2 藥物治療

抑制胃酸分泌是目前治療GERD的基本方法，也是最有效的方法，同時可根據具體情況配合促動力藥、黏膜保護藥和抗抑郁藥等治療。

2.1 抑酸藥 抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施，由于GERD是一種慢性復發性疾病，所以需要采取初始治療和維持治療兩個階段。維持治療可選擇持續治療、間歇治療和按需治療。持續治療即當癥狀緩解后仍按原劑量或半量維持，1次/d；間歇治療最常用的為隔日療法；按需治療為初始治療成功后停藥，當再出現燒心、反流癥狀時再服藥至癥狀消失為止。

抑酸藥中的PPI較H2受體拮抗劑可明顯緩解燒心、反流癥狀，單用后者療效不理想，所以目前治療GERD仍以PPI為主。PPI應在餐前30 min服用，1次/d，一般早餐前服用，有夜間酸反流患者，可于晚餐前加服。研究結果表明[8]，無論應用何種PPI，1次/d，治療8周后，RE的治愈率可達85%～96%。隨著PPI劑量的增加，癥狀改善，RE的治愈率也明顯提高。NERD患者的食管酸暴露約30%～50%在生理范圍內，不易引起食管黏膜損害，但其發生的燒心癥狀被稱為食管高敏感，所以對PPI的治療反應要遜于RE；標準劑量的PPI對NERD的有效率較RE患者低20%～30%，NERD患者對半標準量PPI和標準量PPI治療的癥狀緩解率相似，部分患者的燒心癥狀與酸反流事件無關，對PPI治療是無效的。部分難治性GERD患者對PPI治療效果不理想時應增加劑量或換用劑型，有研究發現[9]對服用蘭索拉唑30 mg/d而燒心癥狀仍持續者，改用埃索美拉唑40 mg/d可有效改善燒心癥狀，且其療效接近雙倍劑量蘭索拉唑。目前常用PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、拌托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等。近兩年新型PPI已經產生，其特點是作用時間延長，抑酸作用多強于埃索美拉唑等。如艾普拉唑(Ilaprazole，苯并咪唑類化合物)、AGN201904-Z(奧美拉唑的前體)、替那拉唑(異咪唑吡啶衍生物)等；替那拉唑的抑酸作用強于目前最有效的PPI[10]。

鉀離子競爭型酸抑制劑(PCABs)是一種通過獨特的結構特異結合H+/K+-ATP酶的鉀離子結合點，抑制ATP酶活性，阻止K+進入壁細胞交換H+的新藥，與PPI比較，起效時間更快(30 min)。如AZD0865可快速抑制胃酸的產生，劑量按0.8 mg/kg和1 mg/kg，抑制效應可維持14 h，有良好的安全性和耐受性，對NERD的療效與埃索美拉唑20 mg/d相似，且抑制胃酸分泌更強烈[11]。

2.2 促動力藥 目前認為促動力藥聯合抑酸藥可提高療效，尤其對抑酸藥物療效不佳或特別伴有胃排空延遲的GERD患者應用。

多巴胺受體拮抗劑多潘立酮，增加食管縱行平滑肌的收縮頻率和振幅，增強胃緊張性收縮和蠕動；增加LES壓力，促進食管運動；協調胃竇和十二指腸運動，防止胃十二指腸反流。伊托必利兼有阻斷D2受體和抑制乙酰膽堿酯酶的作用，增加內源性乙酰膽堿的釋放，抑制其水解，從而引起胃腸道平滑肌收縮產生促動力作用。Kim等[12]研究發現，伊托必利300 mg/d和150 mg/d均能顯著降低燒心、反流的頻率及嚴重程度，且耐受性良好。

5-HT4受體激動劑西沙必利因有嚴重心臟不良反應已不推廣應用，而多用莫沙必利，具有高選擇性，兼有5-HT3阻滯作用，不影響泌酸，能增強食管蠕動，增加LES張力；促進胃和十二指腸收縮，促進胃排空，阻止胃酸、胃蛋白酶反流；使用安全性強。與PPI聯合應用可迅速控制癥狀，促進RE愈合，其癥狀緩解率和內鏡有效率顯著高于單藥治療[13]。

r-氨基丁酸B型(GABAB)受體激動劑巴氯芬(Baclofen)解痙藥，能暫時使食管下擴約肌松弛是治療十二指腸胃食管反流 (DGER)的病理生理學機制。巴氯芬主要能減少TLESR發生率，增加餐后LES張力，促進胃排空，減少餐后的各種酸性或非酸性反流。研究發現[14]，對PPI療效不佳的GERD，巴氯芬聯合PPI治療，可改善持續反流，緩解反流癥狀。XP19986是巴氯芬的立體異構體，其有效成分經酶解后可持續釋放。臨床試驗40 mg和60 mg能顯著減少反流次數和反流相關的燒心癥狀。

5型代謝型谷氨酸受體(mGluR5)分布于孤束核和迷走神經傳入纖維處，而ADX10059是一種高選擇性的mGluR5負性變構調節劑，能明顯減少夜間反流和餐后食管酸暴露。

選擇性膽囊收縮素(CCK-A)受體拮抗劑氯丙胺可抑制TLESR，減少餐后LES壓力的下降程度，但對餐后酸暴露時間的影響不明顯。

胃動素受體激動劑紅霉素可產生擬胃動素作用，引起胃十二指腸平滑肌收縮，促進胃排空。目前開發的紅霉素制劑僅保留了促動力作用而無抗菌活性，避免了后者引起的不良反應。如ABT-229 10 mg，2次/d，可緩解日間燒心癥狀，但對食管動力、LESP和TLESR影響不大，所以應聯合PPI、莫沙必利等藥物方能提高療效[15]。

2.3 黏膜保護藥 此類藥物能在受損黏膜表面形成保護膜，隔絕有害物質的侵蝕，從而利于受損黏膜的愈合，對于RE、BE都應選用。常用的藥物有硫糖鋁、鋁碳酸鎂、枸櫞酸鉍鉀等。另外有報道[16]海藻酸鈉在治療GERD中有很好的黏膜保護作用，它是從海藻中提取的生物聚合物，能減少由于膽汁和胃蛋白酶造成的食管黏膜損害，與食管黏膜結合和黏膜蛋白發生反應抑制胃蛋白酶的擴散和活性，并可以調節免疫功能。餐后服用可使遠端食管酸暴露和反流事件明顯減少；可與PPI合用或單獨應用。

2.4 抗抑郁或抗焦慮藥物 研究發現[17]NERD患者合并精神心理異常的比例顯著高于RE患者，生活質量下降亦更為明顯。因此，對久治不愈或反復發作以及伴有精神心理異常的患者可適當選用氟西汀、帕羅西汀等抗抑郁或抗焦慮藥物，可能會對病情有所改善。

2.5 藥物治療預防BE癌變 PPI可減少胃酸的分泌，用PPI強力抑酸可明顯降低Barrett上皮發生異型增生的危險性，也能使BE逆轉，還可使BE中腸化生和異型增生的黏膜逆轉，對已經發生異型增生后，抑酸治療可明顯降低其腺癌發生率[18]。所以PPI的量要用足，并提倡長期維持治療。有報道[19]應用PPI聯合COX-2抑制劑治療能有效減少細胞增生，可作為BE癌變的化學預防藥物。阿司匹林和非甾體類抗炎藥能非選擇性地抑制COX，從而降低食管腺癌發生率。

[1]林三仁，許國銘，胡品津，等.中國胃食管反流病共識意見[J].胃腸病學，2007，12(4)：233-239.

[2]孫曉紅，柯美云，王智鳳，等.不同飲食模式對胃食管反流病患者一過性下食管括約肌松弛的影響及胃食管酸反流機制[J].中國醫學科學院學報，2004，26(6)：628-633.

[3]Nilsson M，Johnsen R，YeW，etal.Lifestylerelated risk factors in the aetiology of gastro-oesophageal reflux[J].Gut，2004，53(12)：1730-1735.

[4]史學森，王立金，郝慧菁，等.反流性食管炎、Barrett食管和食管腺癌的研究[J].胃腸病學，2010，15(4)：233-236.

[5]Bujanda L.The effects of alcohol consumption upon the gastrointestinaltract[J].Am J Gastroenterol，2000，95(12)：3374-3382.

[6]陳小燕，閆峻，王文星，等.胃食管反流病患者的行為干預治療[J].胃腸病學，2010，15(2)：99-101.

[7]吳歡，柯美云.改變不良生活方式和飲食習慣在胃食管反流病治療中的作用[J].胃腸病學，2009，14(8)：449-452.

[8]Pace F，Tonini M，Pallotta S，et al.Systematic review：maintenance treatment of gastro-oesophageal reflux disease with proton pump inhibitors taken'on-demand'[J].Aliment Pharmacol Ther，2007，26(2)：195-204.

[9]FassR，Sontag SJ，TraxlerB，etal.Treatmentof patients with persistent heartburn symptoms：a double-blind，Randomized trial[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4(1)：50-56.

[10] Yuan YH，Chen Y，Hunt RH.Dose-effect of Stenatoprazole-Nain healthy volunteers：a meta-analysis of individual subject data from four pharmacodynamic studies[J].Gastroenterology，2008，134(Suppl 1)：A176.

[11]柏愚，李兆申.非糜爛性反流病的治療進展[J].胃腸病學，2008，13(2)：79-81.

[12]Kim YS，Kim TH，Choi CS，et al.Effect of itopride，a new prokinetic，in patients with mild GERD：A pilot study[J]. World J Gastroenterol，2005，11(27)：4210-4214.

[13]曹欣，曹大春，張哲永.莫沙必利聯合奧美拉唑治療反流性食管炎的臨床觀察[J].臨床消化病雜志，2008，20(5)：279-280，287.

[14]Koek GH，Sifrim D，Lerut T，et al.Effect of the GABABagonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophagealreflux refractory to proton pump inhibitors [J].Gut，2003，52(10)：1397-1402.

[15]梁雄偉.紅霉素治療重度反流性食管炎的療效觀察[J].中華全科醫學，2008，6(8)：815-816.

[16]Tytgat GN，McCollk，Tack J，et al.New algorithm for the treatmentofgastro-oesophagealreflux disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2008，27(3)：249-256.

[17]張艷麗，孫曉紅，陳春曉，等.反流性食管炎和非糜爛性反流病患者癥狀譜、生活質量和精神心理狀態調查[J].胃腸病學，2008，13(2)：82-86.

[18]El-Serag HB，Aguirre TV，Davis S，et al.Proton pump inhibitorsare associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett's esophagus[J].Am J Gastroenterol，2004，99 (10)：1877-1883.

[19]張超，唐慧，嚴新民，等.食管腺癌研究進展[J].中華消化雜志，2010，30(3)：213-216.

1005-619X(2011)05-0430-03

2010-11-18)