抗老年性癡呆藥物的研究進(jìn)展

266000 濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院 楊娜

老年性癡呆，又稱阿爾茨海默病性癡呆(Alzheimer's disease，AD)，是以記憶力下降、認(rèn)知功能障礙、意識障礙、生活自理能力及社會活動能力下降甚至喪失為特征的老年常發(fā)疾病，是以老年斑(senile plaque，SP)、神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neuro fibrillary tangles，NFT)和廣泛的神經(jīng)元缺乏為主要病理特征的慢性進(jìn)行性大腦退行性變性疾病[1]。當(dāng)前治療老年癡呆的藥物主要有膽堿酯酶抑制劑、腦血管擴(kuò)張劑和鈣拮抗劑、氧化劑、激素、防止β淀粉樣蛋白形成的藥物和抗炎藥等。

1 提高膽堿功能的藥物

20世紀(jì)80年代初提出的腦膽堿能損傷學(xué)說——膽堿能神經(jīng)功能降低是AD發(fā)病的主要機(jī)制，得到普遍認(rèn)同。患者腦內(nèi)基底核和前腦的膽堿能神經(jīng)最易受損，隨著疾病進(jìn)展，90%膽堿能神經(jīng)元都會被破壞，使腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)水平降低，降低程度與患者認(rèn)知能力降低呈顯著相關(guān)。因此認(rèn)為提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，患者的記憶力、認(rèn)知力就能得到改善。

1.1 膽堿酯酶抑制劑 目前，國內(nèi)外研究最多且應(yīng)用最多的藥物有5種：他可林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、利凡斯明(Revastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)和我國自己研制并已上市的藥物石杉堿甲(Huperzing)[2]。

1.2 膽堿能受體激動劑 主要是M和N受體，尤其是M1受體的選擇性激動劑。M1受體激動藥不僅使膽堿能系統(tǒng)活力基礎(chǔ)水平提高，而且可促進(jìn)APP的Aβ的非Aβ代謝，減少Aβ的產(chǎn)生，并可降低tau蛋白磷酸化程度，從而改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)的退變，減輕AD癥狀，延緩病情發(fā)展。這類藥物有占諾美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)、AF系列化合物、SB202026等，其中占諾美林、AF102B、SB202026在臨床試驗(yàn)中分別證實(shí)有改善病人癥狀的作用[3]。

1.3 膽堿能替代治療 主要有以下幾類：單胺氧化酶抑制藥如丙炔苯丙胺，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥如氟吡氨酯(Flupirtine)，腺苷受體拮抗藥如登布茶堿(Denbufylline)。

2 β淀粉樣蛋白形成抑制劑

AD患者Aβ蛋白逐漸在細(xì)胞內(nèi)外通過成核作用形成毒素斑點(diǎn)，導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元變性或死亡，可出現(xiàn)漸進(jìn)性膽堿能遞質(zhì)減少，導(dǎo)致記憶和認(rèn)知功能障礙，產(chǎn)生AD癥狀。因此減少Aβ的產(chǎn)生、改善AD的認(rèn)知和記憶障礙是有可能實(shí)現(xiàn)的[4]。

2.1 α-分泌酶激動劑 腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶(TACE)和解整聯(lián)蛋白——金屬蛋白酶10(ADAM-10)。

2.2 β-分泌酶抑制劑 尋找BACE的抑制藥是我們在研究和治療老年性癡呆方面的一個有可能突破的選擇和挑戰(zhàn)。

2.3 γ-分泌酶抑制劑 同β-分泌酶抑制劑一樣，γ-分泌酶抑制劑也處于動物實(shí)驗(yàn)階段。

2.4 Aβ的免疫治療 Aβ的免疫治療是近年興起的，主要包括主動免疫(直接給予Aβ)和被動免疫(直接給予Aβ抗體)。目前雖然對這方面的研究較多，但AD的免疫治療尚不能應(yīng)用于臨床，但作為對AD的病因糾正療法，還是有廣泛的前景的[5]。

3 抗氧化劑

最常用的抗氧化劑維生素E(Eocopherol，Vit E)可消除自由基，減少過氧化脂質(zhì)的生成。司來吉蘭(Selegiline)是選擇性單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可抑制多巴胺的氧化脫氨基作用，預(yù)防自由基的形成和隨后的神經(jīng)元破壞。內(nèi)源性抗氧化激素褪黑素(Melatonin)、銀杏制劑等均有較強(qiáng)的抗氧化性。

4 神經(jīng)營養(yǎng)因子

AD患者已受損或壞死的腦神經(jīng)細(xì)胞如果能夠再生，則會延緩AD的發(fā)展，神經(jīng)再生促進(jìn)藥治療AD的方向無疑是令人向往的。如果應(yīng)用可提高腦的海馬組織干細(xì)胞的增生，隨后分化為新的神經(jīng)細(xì)胞，從而可顯著改善AD患者的癥狀。如腦活素(Cerebrolysin)和血活素(愛維治)。

5 性激素治療

應(yīng)用雌激素是否真的有利于AD患者尚有爭論，目前性激素替代療法已進(jìn)入臨床藥理階段[6]。

6 抗炎治療

研究發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)發(fā)生的炎癥，對于老年癡呆癥的不斷惡化起到推波助瀾的作用。報(bào)道最多的非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory)有吲哚美辛(Indomethacin)、替尼達(dá)普(Tenidap)、阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)等[7]。

7 降脂、降糖、降壓治療

他汀類藥和降糖藥可明顯改善AD患者的臨床癥狀。

8 疫苗和基因治療

目前眾多的結(jié)果都是通過動物實(shí)驗(yàn)得到的，進(jìn)入臨床應(yīng)用的藥物尚沒有出現(xiàn)[8]。

9 抗精神病藥物

主要應(yīng)用的藥物包括：帕羅西汀(賽樂特)、氟哌啶醇或奮乃靜等。

10 中醫(yī)中藥治療

人參、靈芝、銀杏、黃芪、當(dāng)歸等均具有一定的益智和提高記憶效果，也證實(shí)對改善AD的癥狀是有效的。近年來，對中藥中有效成分的治療作用也成為研究的熱點(diǎn)之一。銀杏葉提取物可提高鼠腦腎上腺素(NE)、52-HT含量，改善老齡大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。丹參水解物可增加大鼠腦內(nèi)DA的含量。鉤藤提取物能抑制MAO-B活性，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[9-10]。

綜上所述，盡管AD的機(jī)制尚不明確，但自從發(fā)現(xiàn)該病以來人們就一直研究其發(fā)病機(jī)制和治療藥物。目前臨床上治療AD的藥物還是以抑制膽堿酯酶，提高腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元活性為主。不過從治療AD的長遠(yuǎn)來看，由于提高膽堿能神經(jīng)元活性的藥物大多副作用較突出，不利于患者的健康計(jì)劃，因此基因和免疫治療以及中醫(yī)中藥的應(yīng)用將有很大的研究和應(yīng)用空間。

[1]賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：214.

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[5]郭遠(yuǎn)，苗懿德.阿爾茨海默病的藥物治療研究進(jìn)展[J].藥物流行病學(xué)雜志，2004，13(6)：309-312.

[6]李彬彬，伍曉華.路漫漫，阿爾茨海默病藥物治療尚待求索[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2005，5(2)：71-74.

[7]周麗菊.阿司匹林應(yīng)用新進(jìn)展[J].家庭中醫(yī)藥，2004(12)：55.

[8]包福祥，何金生，曹貴方，等.老年性癡呆抗體藥物研究進(jìn)展[J].中國生物工程雜志，2008，28(12)：107-111.

[9]孫向紅，劉洪玲，耿美玉.中藥抗老年性癡呆癥的藥理學(xué)研究現(xiàn)狀[J].藥學(xué)進(jìn)展，2005，29(4)：161-165.

[10]彭穎，李曉波，楊靜玉，等.中藥抗阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].世界科學(xué)技術(shù)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2005，7(5)：63-67.