托吡酯對癲癇患兒血鎂變化及骨代謝指標的影響①

龐歡歡 陶拉娣

（1.山西醫科大學 太原 030001; 2.山西省兒童醫院神經內科 太原 030000）

癲癇是小兒神經系統常見疾患之一,治療癲癇主要靠長期口服抗癲癇藥物(AEDs)。國內外已有多項研究證實,長期服用傳統的抗癲癇藥會對兒童骨骼發育造成損害,但因其發生過程緩慢,臨床表現輕重不一,極少引起重視。實驗室檢查多可發現骨代謝的生化指標改變及骨密度降低。在服用抗癲癇藥物的同時,對這些指標進行監測,可及時發現骨骼異常。新型抗癲癇藥托吡酯是一種弱的碳酸酐酶抑制劑,它對于兒童骨代謝及血鎂變化是否有影響國內外報道尚少。本研究通過檢測癲癇患兒經托吡酯治療前、后4種骨代謝指標及血鎂的變化,探討托吡酯對癲癇患兒骨代謝及血鎂的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以2009年5月至2010年5月在山西省兒童醫院小兒神經內科首發初診的癲癇患兒60例為研究對象,男32例,女28例。癲癇診斷標準符合2001年國際抗癲癇聯盟在癲癇分類中的診斷標準。入選條件:(1)年齡2～12歲;(2)生活飲食、起居活動正常;(3)病程2周以上,每月癲癇發作2次以上。排除條件:(1)其他神經精神疾病患兒;(2)生活地區相差較大者;(3)其他影響骨代謝的疾病,如軟骨發育不全、成骨不全、佝僂病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺功能異常、巨人癥、嚴重肝腎疾患等;(4)服用其他影響骨代謝的藥物,如腎上腺皮質激素類、性激素類及治療劑量維生素D及鈣劑。對照組:我院同時期年齡和性別與實驗組匹配、未服藥的健康兒童40名。實驗組與對照組的年齡、性別比較差異無統計學意義,P＞0.05,有可比性。

1.2 方法

分別于治療前、治療后3、6個月上午8～10點采實驗組和對照組兒童空腹靜脈血2mL,測定血鈣、血磷、血鎂水平和反應骨形成的指標BAP,以及骨密度。血鈣測定采用偶氮胂Ⅲ法,血磷測定采用鉬酸鹽法,堿性磷酸酶采用速率法;骨堿性磷酸酶的測定取小兒末梢血30μL,采用親和滲濾法;骨密度的測量采用SunlightOmnisense TM 7000P定量超聲儀(以色列Sunlight公司),測量左側脛骨中段及橈骨遠端的骨密度,結果以聲速(speed of sound,SOS)的Z值

表示。實驗組予托吡酯治療:起始量為0.5～1mg/kg.d,1周后逐漸加量0.5～1mg/kg,每次加量0.5～1mg/kg,一般劑量為3～5mg/kg.d,均量為4.1mg/kg.d,每日2次口服。

1.3 統計學處理

實驗數據以均數±標準差表示。應用SPSS統計軟件對檢測數據進行分析處理,兩樣本均數比較用t檢驗。P＜0.05為有顯著性差異。

2 結果

(1)實驗組托吡酯治療前兒童血鎂及各骨代謝指標與對照組差異均無顯著性(P均＞0.05),見表1。

(2)實驗組治療前、治療后3、6個月血鈣、磷、鎂、血BAP、骨密度的改變,見表2,結果表明治療后6個月實驗組患兒的血鈣及BMD較治療前明顯降低,差異有顯著性(P＜0.05),余指標之間差異無顯著性(P均＞0.05)。

3 討論

癲癇是小兒神經系統的一種常見病,發生率約為0.3%～0.6%。癲癇的發病機制主要是興奮性和抑制性神經元活動發生不平衡所致,而離子通道是體內興奮性調節的基礎,其結構功能變化將導致興奮性調節發生障礙誘發癲癇的產生。鈣、鎂廣泛分布于人體的細胞和體液之中,對細胞的代謝和功能有重要的調節作用,生理狀態下,細胞內外的鈣、鎂存在功能穩態,此穩態破壞,細胞就會受到功能性、器質性損害乃至死亡。Sood等在動物實驗中發現,細胞內鈣升高與細胞外鈣降低是相關的,當細胞外鈣降低到0.5mm以下時,在海馬腦片的齒狀回可產生持續的、延長的群集放電。當鈣通道通透性增加時,鈣離子大量內流,引起神經元持續去極化,導致同步爆發性放電。過度鈣內流主要通過電壓依賴性鈣通道(VDCC)和受體門控鈣通道(ROCC)來實現的,而鎂離子是鈣離子通道的阻斷劑,可與鈣離子競爭鈣離子通道的結合位點而抑制鈣內流,阻止爆發性放電。Nuytten等的臨床和實驗研究也證明鎂缺乏可提高神經-肌肉的興奮性,并誘發癲癇活動?？梢娾}鎂的關系密切相關。

兒童及青少年是癲癇的高發人群,約60%～70%的癲癇兒童能通過藥物控制發作。但由于服用抗癲癇藥物是一個長期的過程,且兒童又處于一個生長發育的特殊時期,因此,抗癲癇藥物在治療癲癇的同時是否會影響兒童正常的生長發育已經引起越來越多臨床醫師的關注。

表1 實驗組托吡酯治療前與對照組各項指標比較(±s)

表1 實驗組托吡酯治療前與對照組各項指標比較(±s)

指標 實驗組(n=60) 對照組(n=40) t P值鈣(mmol/L) 2.39±0.08 2.42±0.09 0.60 ＞ 0.05磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.61±0.12 0.66 ＞ 0.05鎂(mmol/L) 0.84±0.13 0.95±0.09 0.32 ＞ 0.05 BAP(U/L) 207±14.69 205±13.67 0.51 ＞ 0.05 BMD 2.54±0.85 2.42±0.58 0.17 ＞ 0.05

表2 實驗組托吡酯治療前后各指標比較(±s)

表2 實驗組托吡酯治療前后各指標比較(±s)

指標 治療前 治療后3個月 治療后6個月鈣(mmol/L) 2.39±0.08 2.38±0.07 2.32±0.10磷(mmol/L) 1.57±0.16 1.71±0.13 1.59±0.16鎂(mmol/L) 0.84±0.13 0.85±0.17 0.88±0.14 BAP (U/L) 207±14.69 210±14.90 209±15.02 BMD 2.42±0.58 2.28±0.56 1.99±0.46

長期以來AEDs是否對兒童骨代謝有影響,一直是人們爭議的問題。早在60年代末,Kruse曾指出長期服用抗癲癇藥物會導致骨病,這些損害表現為亞臨床的骨代謝障礙、骨生化指標異常、易骨折、身材矮小等。近年來多數研究指出,長期應用抗癲癇藥物引起不同程度的骨代謝改變,主要表現為骨密度(BMD)下降、骨生化指標異常等。托吡酯(TPM)是一種全新結構的廣譜、高效抗癲癇藥,屬于一種弱的碳酸酐酶抑制劑,它通過活化GABA-A受體而增加r-氨基丁酸(GABA)的功能,增強氨基丁酸介導的神經抑制作用,拮抗興奮性氨基酸海人草酸/AmpA型谷氨酸受體,因而具有很強的抗癲癇作用。近年很多醫生將其用于一線單藥治療各種癲癇發作。TPM主要是從腎臟排泄,對血液、肝功能、腎功能無影響,主要副作用是泌汗障礙、記憶力減退等,但是否對骨代謝有影響國內外研究甚少。Stephen等于90年代末期對長期使用加巴噴丁、氨己烯酸、拉莫三嗪、及托吡酯等抗癲癇藥的患者腰椎棘骨取樣觀察,發現骨密度明顯降低。arhat等提出加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯等非肝酶誘導劑同樣會降低血中25羥維生素D水平。國內羅聰等研究發現TPM對大鼠胚胎骨骼發育有影響,低劑量時對大鼠胚胎發育影響較小,而高劑量及與丙戊酸鈉聯合用藥時影響較大。但對于癲癇兒童TPM單藥治療骨代謝的影響尚無報道。

本研究選擇首發初診的癲癇患兒為研究對象,采用TPM常規劑量單藥治療3個月,未發現對2歲以上兒童骨代謝有影響。治療6個月后實驗組患兒的血鈣及BMD較治療前明顯降低,差異有顯著性(P＜0.05)。托吡酯影響骨代謝的機理可能為:托吡酯因其碳酸酐酶抑制作用可導致代謝性酸中毒,代謝性酸中毒一方面可以干擾1,25-(OH)2D3的合成、抑制腸道對鈣、磷的吸收,使血漿鈣、磷水平下降,骨形成減少;另一方面骨組織為了緩解體內蓄積的過多酸性物質,骨的自身組織吸收增加。骨組織中的碳酸鹽與磷或其他陰離子交換,被釋放到細胞外液中,骨組織中的Ca2+與Mg2+和細胞外液中的H+(或Na+)交換,結果骨組織中的Na+、H+及枸櫞酸增多,而Ca2+及P3-減少,骨組織加速溶解吸收,骨鈣被慢性消耗,導致骨病。

堿性磷酸酶是最常用的成骨作用的生化指標,但缺乏組織特異性。目前最好的檢測方法為用免疫放射法檢測骨源性堿性磷酸酶(BAP),BAP由成骨細胞分泌,是骨形成的特異性指標,可排除肝膽疾病引起的骨代謝異常。骨是由骨礦物質和骨基質兩大部分組成。鈣、磷是最重要的骨礦成分。臨床通過測定血、尿中這些礦物質的含量可以間接了解骨代謝的狀況。超聲波骨量測定法測量左側脛骨中段及橈骨遠端的骨密度,結果以聲速(speed of sound,SOS)的Z值表示。它不僅對骨密度,對骨質也可以進行評價,且價格較低、不受射線影響、操作簡單。但目前定量超聲測量還不能取代已有的骨密度測量方法,在骨代謝發生改變時,用傳統的骨密度來檢測骨代謝,一般要2～3年才有典型的變化,所以需要長期臨床追蹤觀察。而由于本研究樣本量較小,隨訪期短,抗癲癇藥對兒童骨代謝影響程度如何,尚需擴大樣本,在控制影響因素、選擇適宜的BMD測量部位及方法、選用特異的骨生化指標對癲癇患兒進行前瞻性研究,以評估抗癲癇藥對骨代謝的影響及程度,并進一步建立特異的監測手段和治療指南。

雖然目前對服用抗癲癇藥物的人群何時開始檢測、何時開始加服鈣和維生素D及其劑量多少目前也無統一的認識,但許多學者同意應積極進行干預。因此,對于長期應用托吡酯的患兒,定期監測其BMD和骨生化指標,給以補充維生素D和鈣劑改善骨代謝異常,從而提高患者生活質量。

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