多糖及其衍生物在藥物傳遞系統中的應用研究新進展

張文婕， 范 穎

(1.中國藥科大學新藥研究中心，江蘇南京210009;2.上海醫藥工業研究院上海呼吸系統藥物工程技術研究中心，上海200437)

多糖是具有特定結構的一類天然生物材料，可作為藥物載體或組織工程支架用于遞送小分子化學藥物、多肽或蛋白藥物，提取和純化方法的發展加速了其作為藥物載體的應用。

根據臨床要求不同，多糖可以膠束、微?；蚰z的形式遞送藥物。多糖－藥物綴合物已得到廣泛應用，其膠束形式可提高載體靶向性及生物降解性。載藥多糖凝膠可形成連續網狀結構的高度水化材料，模擬天然組織的機械和化學特性，用于藥物控釋或軟組織再生。

用于藥物傳遞系統的多糖來源于非哺乳動物或哺乳動物。來源于非哺乳動物的多糖包括海藻酸鹽(alginate)、幾丁質(chitin)、葡聚糖(dextran)等，其提取和純化方法相對簡單，價格便宜，免疫原性低，在遞送藥物時可通過非共價交聯方式(靜電結合)或共價修飾方式與藥物結合或連接不同的功能基團。來源于哺乳動物的多糖包括透明質酸(hyaluronan)、肝素(heparin)和硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)等，同樣可通過共價或非共價方式與藥物連接，雖然其分離提純過程相對復雜，但由于可與體內多種蛋白特異性結合，其用作藥物載體具獨特優勢。

1 海藻酸鹽

海藻酸鹽是從褐藻(如昆布)或土壤細菌(如褐色定氮菌)中提取的一種可生物降解的親水性多糖，由β-D-甘露醛酸和α-L-古羅糖醛酸線性聚合而成。根據來源和加工過程的不同，可得到不同相對分子質量(104～106)的海藻酸鹽。

海藻酸鹽的一個重要特點就是可通過與二價陽離子(如鈣離子、鋇離子和鍶離子等)連接使分子鏈中古羅糖醛酸間形成蛋殼結構，且根據陽離子濃度的不同，致分子鏈間形成瞬時或永久的結合。早在20世紀40年代，海藻酸鈣微球就被用作藥物傳遞載體，且研究表明:陽離子濃度及海藻酸鈣相對分子質量、膠凝動力學等因素會影響微球的孔徑、溶脹、穩定性及機械強度等性質。海藻酸鹽微球制備簡單，但存在機械穩定性差、突釋現象等問題，為克服這些缺陷，研究者們通過將高分子修飾材料包覆于海藻酸鹽微球外層而制備出包衣型微球，或使高分子材料與海藻酸鹽相互滲透或交聯形成聚合物網絡而制備嵌入型凝膠(見表1)。

表1 用作藥物載體的包衣型海藻酸鹽微球和嵌入型海藻酸鹽凝膠的特性Table1 Characteristics of coated alginatemicrosphere and interpenetrated alginate gel as drug carriers

海藻酸鹽微球具有pH敏感性，在低pH條件下(如在胃中)，可收縮形成不可溶性微球，阻滯藥物釋放;而在較高pH條件下(如在腸道中)，則可轉化為可溶性微球，藥物可通過微球內部孔徑為5～200 nm的微孔以及微球溶蝕作用而釋放。因此，海藻酸鹽微球尤為適宜用作蛋白藥物的口服制劑，既可避免蛋白藥物在胃中降解，又可保證藥物在腸道中釋放。但由于海藻酸鹽在腸道中易溶解，導致其微球中藥物突釋，使蛋白藥物失去保護而在蛋白水解酶作用下變性，故需改進海藻酸鹽微球的理化性質，以實現對蛋白藥物的緩釋和控釋。Yu等［12］使用海藻酸鹽、殼聚糖和果膠制備復合微粒，其中殼聚糖在低pH條件下可溶，在高pH條件下不可溶，這正好與海藻酸鹽的性質相反，從而使微粒中蛋白藥物在pH為1.2和5.0時達到緩釋，在pH為7.4和6.8時則迅速釋放，同時果膠又可抵御蛋白酶和淀粉酶的作用，避免蛋白藥物變性，因此，該復合微?？蓪崿F口服蛋白藥物的結腸靶向遞送。

研究表明:帶有電荷的高分子材料可粘附于黏膜，增加其電荷密度可提高其黏膜黏附性。而海藻酸鹽是帶有羧基的陰離子高分子，為良好的黏膜黏附劑，其黏附性優于聚苯乙烯、羧甲基纖維素、聚乳酸和殼聚糖等其他高分子材料(Ch'ng等，J Pharma Sci，1985年)，且經修飾后可提高生物黏附性。Alsberg等［13］將黏附性配體精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)肽通過共價鍵與海藻酸凝膠連接，以增強后者對前成骨細胞MC3T3-E1的黏附作用，從而促進該細胞的增殖、分化，進而實現骨修復。結果表明:當每cm2凝膠表面含有配體量為1.5×10－15～15×10－15mol時，可明顯提高凝膠對成骨細胞的黏附性。

2 幾丁質

幾丁質是來源于節肢動物和昆蟲外殼的一種疏水性多糖，由β-N-乙酰-D-氨基葡萄糖線性聚合而成。幾丁質的N-脫乙酰衍生物即殼聚糖，由N-乙酰-D-氨基葡萄糖和D-氨基葡萄糖共聚而成。幾丁質不溶于水，但殼聚糖可在酸性條件下溶解，且具有可供化學修飾的活性基團。此外，殼聚糖可生物降解，生物相容性好，價格便宜，易獲得，可進行結構修飾，故在藥物傳遞系統中得到廣泛應用(見表2)。

表2 幾丁質衍生物載體類型Table2 Types of chitin derivative carriers

由于殼聚糖僅可溶于酸性溶液，故其應用受到限制。由此，研究者們對其進行結構改造，以期能提高其水溶性或使其載體具有溫度敏感性、pH敏感性或離子敏感性等特性。例如，筆者所在課題組合成了兩親性N-烷基-N-三甲基殼聚糖［14］、兩親性N-辛基-O-磺?；鶜ぞ厶牵?5］、長循環聚乙二醇-N-辛基-O-磺?；鶜ぞ厶牵?6］、溫度敏感型聚N-異丙基丙烯酰胺－殼聚糖［17］和pH敏感型N-辛基-N-(2-羧苯甲酰)-殼聚糖［18］等新型殼聚糖衍生物，拓展了殼聚糖在藥物傳遞系統中的應用。此外，Kim等［19］以抗腫瘤活性物質鞣花酸為模型藥物，將鞣花酸溶液與殼聚糖溶液于40℃混合2 h，調節混合溶液pH至 6.9～7.2，然后在4℃下與β-甘油磷酸酯溶液混合，并于37℃膠凝，此含藥凝膠具有緩釋作用，累積釋藥量與凝膠載藥量呈正相關，且體外試驗顯示:荷載1%鞣花酸的凝膠可明顯抑制人U87惡性膠質瘤和鼠C6神經膠質瘤生長。Ranjha等［20］通過自由基聚合反應使殼聚糖與丙烯酸交聯形成干膠，該干膠在低pH介質中幾乎不溶脹，而在高pH (pH為6.5或7.5)介質中可快速溶脹，且體外藥物釋放實驗表明:隨著介質pH的升高，干膠可不斷攝取水分并溶脹，致使藥物釋放增加。

近年來，隨著電紡技術(electrospinning)的發展，幾丁質和殼聚糖納米纖維被廣泛應用于組織工程支架、藥物傳遞系統、傷口敷料和傳感器中［21］。電紡技術可通過對高壓產生的帶電高分子液滴進行干燥而獲得從十幾納米到幾微米不等的納米纖維(見表3)。幾丁質溶解性差，只可溶于特定的溶劑中，如N，N-二甲乙酰胺(DMAC)-LiCl、六氟丙酮、1，1，1，3，3，3-六氟-2-正丙醇(HFIP)和飽和鈣溶液等，因此，在電紡前，可通過γ輻射解聚幾丁質來增加其溶解性。殼聚糖在溶于酸性溶液時帶有正電荷，此高分子電解質溶液不能經電紡穩定地形成納米纖維，而研究發現，使用三氟乙酸或三氟乙酸/二氯甲烷，可提高殼聚糖電紡纖維的均一性。

表3 電紡幾丁質和殼聚糖納米纖維類型Table3 Types of electrospun nanofibers of chitin and chitosan

電紡納米纖維具有表面積大、孔隙度高、生物相容性好的特點，將其用于藥物傳遞系統，可實現藥物尤其是促細胞再生性藥物的控釋。如Jeong等［22］將殼聚糖和海藻酸鹽溶液混合，并經電紡，通過離子相互作用而獲得納米纖維，該納米纖維由于未使用交聯劑而降低了毒性，同時由于使用了殼聚糖而增加了對血清蛋白的黏附性，因而更適宜用作組織工程支架材料。

3 葡聚糖

葡聚糖是從細菌(如白念珠菌)代謝產物中提取的一種水溶性多糖，由D-葡萄糖以1→6鍵連接，并在支鏈點1→2、1→3和1→4處連接配糖而組成。根據來源不同，可得到平均相對分子質量不同的各種支鏈葡聚糖。最初，葡聚糖被用作血漿替代品，由于其具有生物可降解、非特異性細胞黏附、抵御蛋白吸附、價格便宜及易于結構改造等特點，成為藥物載體材料研究的熱點。

將不同的功能基團連接在葡聚糖上，可得到原位凝膠或溫度敏感、pH敏感等不同類型的水凝膠(見表4)。迄今，研究者們已制備出以葡聚糖衍生物凝膠為載體的吲哚美辛、牛血清蛋白、免疫球蛋白G及溶菌酶等各類藥物的控釋制劑。

Sun等［23］利用二硫鍵將葡聚糖和聚己內酯連接而制得粒徑約60 nm的對還原性環境敏感的載藥嵌段共聚物膠束。結果顯示:其在非還原性環境中于20 h內僅釋藥20%，而在還原性環境中于10 h內可持續并完全釋藥。葡聚糖還被廣泛用于前藥和納米給藥系統的制備。如Varshosaz等［24］將布地奈德通過戊二酸連接于不同相對分子質量的葡聚糖上制成前藥，結果表明:使用相對分子質量為10 000和70 000的葡聚糖制得的前藥不但可使布地奈德溶解度提高，還可用于結腸靶向釋藥，治療潰瘍性結腸炎。

4 透明質酸

透明質酸是由(1→4)-β-D-葡醛酸和(1→3)-β-N-乙酰-D-葡糖胺組成的線性水溶性多糖，骨架中的羥基和羧基均可被化學修飾。透明質酸最初在牛眼玻璃體中被發現，隨后的研究表明其廣泛存在于生物體內，尤其是細胞外基質和關節液中。雖然透明質酸可從活體中提取，但為避免污染和病毒感染，人們主要從微生物發酵物中獲取該物質。

透明質酸具有生物可降解、生物相容、低毒、非免疫原性、無致炎性等特點，因此被廣泛用于藥物傳遞系統。Homma等［25］通過肽段將甲氨蝶呤連接于透明質酸而制成前藥，該前藥中肽段被酶降解后釋放出具有止痛作用的透明質酸和具有抗炎作用的甲氨蝶呤，從而對骨關節炎發揮協同治療作用;試驗表明:該前藥在體外可抑制人成纖維細胞樣滑膜細胞的增殖，在大鼠關節炎模型中可減輕關節腫脹。

此外，為了使透明質酸制備的藥物傳遞系統更具靶向性和長效作用，研究者們通過多種化學修飾方法制備透明質酸衍生物，其羧基是常見的修飾部位(見表5)。但值得注意的是，透明質酸的羧基是透明質酸酶的識別位點，因此，羧基部位的修飾可能改變透明質酸衍生物的體內降解行為。

透明質酸的相對分子質量從103到107不等，不同相對分子質量的透明質酸在體內具有不同功能:高相對分子質量的透明質酸主要存在于疏松結締組織中，以維持細胞外基質中的水分含量和細胞完整性;而低相對分子質量的透明質酸在受體介導的細胞信號通路中發揮作用。CD44(cluster determinant44)、RHAMM(receptor for hyaluronate-mediated motility)、HARE(hyaluronan receptor for endocytosis)、LYVE-1(lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1)等均是透明質酸受體。Choi等［26］將5β-去羥基膽酸連接于透明質酸而制成兩親性聚合物納米粒，共聚焦顯微圖像顯示，該納米粒對CD44受體具有明顯的靶向作用，當游離透明質酸與CD44受體的結合達飽和狀態后，納米粒便不能進入細胞;而荷瘤小鼠活體成像實驗也表明，該納米?？捎行Ц患贑D44受體過度表達的腫瘤部位。Upadhyay等［27］研究發現，荷載阿霉素的聚(γ-苯甲基谷氨酸)－透明質酸嵌段共聚物給藥系統具有明顯的CD44受體靶向性。

表5 用于制備藥物傳遞系統的透明質酸衍生物類型Table5 Different derivatives of hyaluronic acid used for preparing drug delivery system

通過物理或化學方法交聯的透明質酸還可用于制備儲庫型給藥系統，實現蛋白藥物的緩釋(見表6)。蛋白藥物粒徑一般為3～15 nm，故透明質酸儲庫型給藥系統中的通道孔徑應為5～25 nm。

表6 儲庫型透明質酸給藥系統類型Table6 Depot-type drug delivery system with hyaluronic acid

5 肝素

肝素是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及β-D-葡糖醛酸交替連接而成的黏多糖硫酸酯，相對分子質量在1 200～40 000之間，廣泛存在于動物體內，主要從牛肺和豬小腸黏膜中提取。

肝素中每個二糖單元中平均含有2.7個磺基，加之其含有羧基，使得肝素成為至今已知的天然產物中負電性最強的物質，故其可與許多蛋白藥物(如血管內皮生長因子和蛋白酶等)發生靜電相互作用，從而對蛋白起穩定作用，防止其變性。近來，有研究者將肝素與其他高分子材料聚合，生成機械和化學性能更優的載體材料。Choi等［35］將肝素與普朗尼克聚合制備納米凝膠，該凝膠制備工藝簡單，穩定性好，其粒徑適用于細胞內藥物傳遞;試驗發現，選用RNase A作為蛋白模型藥物時，因其與肝素結合率高，故該凝膠載藥量大大提高(大于78%)，可使藥物更多地進入細胞漿和細胞核。

肝素在臨床上常用作抗凝劑，且具有抗病毒(如抑制HIV-1的復制)、抑制補體的級聯放大及促進脂蛋白脂肪酶的釋放等作用。近年來，有研究者將肝素與其他納米材料結合形成新型給藥系統(見表7)。

表7 肝素與其他納米材料組成的給藥系統類型Table7 Types of drug delivery system composed of heparin and other nanomaterials

此外，肝素還具抑制腫瘤生長和抗血管新生作用。Park等［44］發現，將疏水性抗腫瘤藥物維甲酸連接于肝素，可在提高維甲酸水溶性的同時發揮協同抗腫瘤作用;在肝素骨架上化學連接靶向配體葉酸而形成的兩親性聚合物HFR抗凝活性降低，但仍具有抗血管新生作用，且在水中可迅速形成納米粒，此納米?？筛患谌~酸受體過度表達的腫瘤細胞，增強了抗腫瘤活性。

6 結語

隨著對多糖及其衍生物的進一步深入研究與了解以及更多功能性高分子的發現，人們可根據需要，通過化學和生物合成方法更為精確地控制多糖的序列，并對其結構進行各種修飾，從而改善多糖的特性，如親水性、疏水性、溫度敏感性、pH敏感性、離子強度敏感性等，進一步拓展了多糖及其衍生物在藥物傳遞系統中的應用。

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