化療聯合射頻熱療治療晚期大腸癌的臨床觀察

阮新建 劉 暢 劉 兵 張 俠 于忠和

近年來，結腸癌、直腸癌等惡性消化道腫瘤患者日趨多見，由于其起病隱匿，早期缺乏特異的癥狀及體征，就診時多屬晚期，失去根治手術機會，預后不佳，而復發轉移的晚期大腸癌則預后更差，化療已成為主要的治療手段。如何更好的提高化療療效，改善生活質量，我們自2005年4月至2010年10月對68例晚期大腸癌患者，進行常規全身化療或化療聯合射頻熱療，并行療效分析對比，從而探索晚期大腸癌綜合治療的新途徑，現將結果總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組68例患者，分為單純化療和化療聯合射頻熱療兩組。兩組均有病理學診斷依據，依據臨床資料進行分期，均為晚期大腸癌患者。患者均有可經CT或MRI等檢查的客觀可觀察病灶。Karnofsky評分大于60分，預計生存時間大于3個月。治療前行血常規、肝功能、腎功能、心電圖等檢查，明確無全身化療禁忌癥，簽署化學治療知情同意書，聯合射頻熱療者同時再簽署熱療知情同意書。兩組患者一般情況無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者的一般情況(例)

1.2 治療方法

1.2.1 化療方法 單純化療組患者僅接受化療，均采用奧沙利鉑或伊立替康聯合5-Fu/LV化療方案?；熉摵仙漕l熱療組化療方案同前，在化療的同時聯合射頻熱療。兩組化療藥物均按標準劑量計算給藥，以21 d或28 d為1個周期。

1.2.2 熱療方法 化療聯合射頻熱療組，化療當天即開始使用南京恒埔7 000型射頻腫瘤熱療機行局部射頻熱療。該機采用可調電容式透熱，上下、左右兩對輻射器分時加熱，電極直徑為15～30 cm，工作頻率為40.68 MHz，最大輸出功率1 500 W，反射率<3％，依據CT或MRI等影像學資料，將熱療機輻射器定位于有客觀觀察的腫瘤病灶部位，輻射器與皮膚之間使用水袋使之充分耦合，采用四條高阻溫度傳感器估算靶區內腫瘤溫度，控制體表溫度在(40±1)℃，每周熱療2次，每次60 min，每熱療6～8次為1個療程。

1.3 療效評價

全部患者每行2個周期治療進行1次療效評價。治療前、后采用相同的檢查方法(主要是CT或MRI檢查)觀察客觀可測量病灶變化情況。按照美國癌癥研究所RECIST療效評估方法(2000年)行客觀療效判定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，CR+PR為有效率。

1.4 毒副作用評價

毒性評價標準按照(美國)抗癌藥物不良反應的分度標準(NCI-CTC)分為0～Ⅳ度。主要觀察治療過程中兩組患者的消化道反應、骨髓抑制及周圍神經毒性的發生率。

1.5 臨床受益率

疾病緩解或穩定的患者自覺臨床癥狀得以改善，包括疼痛評分或鎮痛藥物用量、Karnofsky評分、體重增加或體力改善3項指標，評價指標至少有1項改善持續時間>4周，其他的評估指標沒有惡化，可判斷為臨床受益。

1.6 統計學處理

采用χ2檢驗，應用SPSS15.0版分析軟件處理。

2 結果

2.1 近期療效

單純化療組與化療聯合射頻熱療組患者治療后療效比較見表2。單純化療組、化療聯合射頻熱療組治療有效率分別為35.29％、44.11％，化療聯合熱療組有效率高于單純化療組，但無統計學意義(P>0.05)，兩組患者均無完全緩解者。

表2 兩組患者近期療效比較(例，％)

2.2 不良反應

本組未出現化療相關性死亡者。主要不良反應仍是與化療相關的不良反應，如消化道反應(惡心、嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制及周圍神經毒性，兩組毒副作用發生情況見表3。兩組治療后主要毒副作用比較均無統計學意義(P>0.05)。另外化療聯合射頻熱療組熱療后3例(8.82％)出現皮下脂肪硬結，但不影響生活質量，1～2個月后自行消退。

表3 兩組毒副作用發生情況(例，％)

2.3 臨床受益改善情況

單純化療組臨床受益11例(32.35％)；化療聯合射頻熱療組臨床受益20例(58.82％)；兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

循證醫學表明化療已成為晚期大腸癌的主要治療手段，雖然新的化療藥物如奧沙利鉑、伊立替康等不斷問世，療效有所提高，但已達到一個平臺。如何更好的提高療效，減少不良反應，改善生活質量，已成為重點探討的問題。近年來，合理運用各種手段進行綜合治療已成為發展趨勢，射頻熱療作為1種新的治療手段發展迅速，熱療與化療的聯合治療的研究不斷深入。目前臨床研究已表明：①熱療本身對腫瘤細胞有直接的殺傷作用，當組織受熱達40℃，細胞穩定性降低，對放射線和化學藥物的敏感性增加，當溫度升至45℃并持續60 min，細胞將發生不可逆的損傷[1]。由于腫瘤組織內血管構造的異常，使腫瘤組織較正常組織散熱能力減弱，熱在腫瘤組織內積聚，導致腫瘤組織與正常組織之間有3℃～5℃的溫度差，即人體溫度達到40℃時，腫瘤組織內溫度已達到43℃～45℃，這就使腫瘤組織發生熱損傷時正常組織不受損害；②腫瘤熱療與化療具有協同作用，熱療可使腫瘤局部血流量增多，從而使瘤體內的藥物攝取增加，還可改變腫瘤細胞膜內脂質及蛋白質的結構，使細胞膜通透性增加，藥物在瘤體內含量增加；熱、化療聯合可促使癌細胞凋亡的發生[2]；加溫可抑制DNA多聚酶介導的DNA損傷修復作用，使某些蛋白質變性，故可能會逆轉某些化療藥物的多藥耐藥[3]；臨床研究表明，腫瘤周邊部位血供較多，化療藥物容易到達，化療具有優勢；而腫瘤中心血供較差，多為乏氧細胞，不易散熱，對高熱敏感，因此，熱療與化療聯合可覆蓋腫瘤病灶的全部；熱化療能降低腫瘤VEGF合成與分泌，破壞與減少腫瘤血管再生[4]；加溫可使化療藥物細胞毒性增強，從而提高療效，如草酸鉑已被證實在加熱條件下能提高治療效果[5]；③熱療可以干涉腫瘤侵襲轉移的中間環節如細胞外基質降解酶、黏附分子等，影響腫瘤的侵襲轉移；④熱療可以刺激機體的細胞免疫和體液免疫系統，產生大量的自然殺傷細胞、T細胞、巨噬細胞和抗體效價持續增高，增強機體免疫效應；加熱后的腫瘤細胞還可以合成1種應激性蛋白，它具有抗原性，能刺激機體免疫系統，提高機體免疫功能[6]。

本組化療聯合射頻熱療有效率(44.11％)較單用化療有效率(35.29％)提高，但無統計學意義，分析可能與本試驗病例數較少有關。不良反應兩組間無統計學意義，表明聯合射頻熱療未增加化療藥物的不良反應，患者均能耐受。由于精心操作，未出現皮膚燙傷等熱療相關不良反應?；熉摵仙漕l熱療組臨床受益率(58.82％)明顯高于單純化療組(32.35％)，臨床癥狀得到確實改善，與國內相關報道的相近[7]。

總之，對于無法根治的晚期大腸癌患者，目前較新的治療理念是在不降低生活質量的前提下，盡可能的提高療效。我們的體會是射頻熱療聯合化療療效有所提高，臨床受益改善明顯，患者耐受性好，生活質量得到明顯提高。但是化療聯合射頻熱療目前仍是腫瘤界研究的熱點和難點，還沒有固定的經驗模式可遵循，如何準確把握熱療的各項參數，如最佳的溫度和作用時間，如何選擇最有效化療藥物，如何設法避開或減弱熱耐受等問題仍需要進一步探討，遠期療效也有待于擴大樣本量并進行隨防觀察，進一步分析總結。

[1]徐中林.惡性腫瘤的熱切除治療〔J〕.國外醫學腫瘤學分冊，2002，29(4)：277.

[2]Arends J.Effects of a combined thermochemothera-py on m-arkers of opoptosis,differentiation and ad-hesion in the human mammary carcinoma MX-1:Alight microscopic and immunohistochemical study〔J〕.Anat Anz,2000,182(4):339.

[3]Brozovic A,Simaga S,Osmak M.Induction of heatshock protein 70 in drug-resistant cells by anti-cancer drugs and hyperthermia〔J〕.Neoplasma,2001,48(2):99.

[4]Sawaji Y,Sato T,Takeuchi A,et al.Antiangiogenicaction of hyperthermia by suppressing gene expres-sion and production of tumour derived vascular en-dothelial growth factor in vivo and in vitro〔J〕.Br J Cancer,2002,86(10):1597.

[5]Mohamed F,Marchettini P,Stuart OA,et al.Ther-mal enhancement of new chemotherapeutic agents atmoderate hyperthermia〔J〕.Ann Surg Oncol,2003,10(4):463.

[6]李 梅，王 芳，魏萬里.腫瘤熱療的研究進展〔J〕.現代腫瘤醫學，2006，14(9)：1169.

[7]張婷婷，白玉賢，韓 宇，等.射頻熱療聯合化療治療晚期胃腸道惡性腫瘤的近期療效分析〔J〕.實用腫瘤學，2008，22(4)：344.