胃蛋白酶原在癌前病變、胃癌診斷中的應用進展

趙 瑤綜述 劉銀梅 胡文斌 沈月平審校

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，病死率居各種惡性腫瘤前列[1]，其早期診斷、早期治療是提高患者生存質量、降低病死率的唯一途徑。目前診斷胃癌的主要方法是纖維胃鏡和上消化道造影檢查，其中胃鏡被稱為是確診胃癌的“金標準”，但對亞臨床癥狀患者尚不能作為普查手段，而且，早期胃癌缺乏一定的特異性癥狀與體征，發現時往往已是中、晚期，從而失去最佳的治療時機，影響胃癌的預后。人們希望能發現1種簡便、快速、重復性好、非介入性、便于動態監測等優點的檢查方法，篩選出胃癌的高危人群，最好對胃癌能進行早期診斷。胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)被認為是1種可選的篩檢方法。

胃幾乎是胃蛋白酶原的唯一來源，并且在分泌階段的分泌量會發生變化，血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ(PGⅠ，PGⅡ)反映了胃黏膜腺體和細胞的數量，也間接反映了胃黏膜不同部位的分泌功能。胃酸分泌過多的淺表性胃炎和幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染的胃炎患者，PGⅠ和PGⅡ的分泌會增加；而慢性嚴重萎縮性胃炎患者，當主細胞減少時PGⅠ含量下降；當萎縮性胃炎伴有腸化、胃竇腺假幽門腺化生時，PGⅡ含量會隨之增高。當患腸上皮化生、不典型增生和胃癌時，PGⅠ分泌會減少，PGⅠ/PGⅡ也會發生變化，血清PG可作為監測胃黏膜病理進展甚至胃癌的1個可靠的標志物[2～5]。

1 PG用于癌前病變、早期胃癌

Hp感染初期可引起慢性淺表性胃炎，后期可導致慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生，這一系列的病變是胃癌形成的高危狀態，被稱為胃癌前病變，最后可能發展為胃癌。早期胃癌是指癌組織浸潤僅限于黏膜層及黏膜下層者。Yoshiyuki等[6]在對2858例患者進行巢式病例對照的研究中，多因素分析萎縮性胃炎與胃癌的OR=3.38(95％CI:1.54～7.42)。早些研究[7]指出血清中低PGⅠ可以反映廣泛萎縮的慢性萎縮性胃炎。在一項以內鏡檢查為金標準，用PG篩查5113人的研究中[8]，胃癌組PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ明顯降低，進展期胃癌與早期胃癌相比，兩者降低更加明顯，而PGⅡ則變化不大。研究還發現80％胃癌的背景組織中有嚴重萎縮，胃癌的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ下降是由于癌組織浸潤及黏膜萎縮逐漸擴大，主細胞進一步受損丟失所致，尤其表現在進展期胃癌上。同時，致癌因子，尤其是Hp長期持續感染，可造成PG基因突變，從而失去分泌PGⅠ能力。張祥宏等[9]對河北贊皇縣境內1504例30歲以上居民的血PG進行了檢測，并隨訪2～3年，PG異常居民因胃癌而死亡者占0.64％，明顯高于PG正常居民(0.007％)；經內鏡和病理學檢查證實91％的PG異常居民的胃黏膜可見癌前病變，明顯高于PG正常的居民。血清PG試驗是胃癌進展的1個很好的指示物，但是作為篩查手段，只能用于從萎縮性胃炎(包括腸化生)進展到胃癌這類人群，對無萎縮的胃癌患者是不合適的[8,10]。

利用血清PG的測定進行胃癌早期診斷的普查以及胃癌的預防干預計劃已在日本、芬蘭、挪威等國家實行。日本在老年保健法的指導下開展了日本胃癌檢測計劃，自1992年起，血清PG試驗就廣為商用，很多社區衛生服務中心把它作為1種篩查手段[8,11,12]。過去15年的篩查結果表明血清PG試驗作為1種篩查策略顯著增加了普查的人數，也提高了胃癌和早期胃癌的檢出率。日本用PGⅠ≤7.0 μg/L，PGⅠ/PGⅡ≤3.0作為篩查標準(cut-off 值)，鑒別萎縮性胃炎[8,11,13]，其敏感性是93％，特異性88％[13]。以同樣的界值，2004年[14]一研究顯示此標準診斷萎縮性胃炎的敏感性是77％，特異性73％，之后2008年[15]的一項10年隨訪研究也以此來篩查，敏感性是58.7％，特異性73.4％。從日本的經驗看，PG試驗是最現實和可靠的血清學指標，對廣泛萎縮的高危人群進行鑒別，然后再作進一步內窺胃鏡檢查或其他檢查[16]。

國內有學者經研究認為血清PGⅠ/PGⅡ<3.0對于胃癌具有重要病因學意義，有可能成為1種簡便使用的血清學普查指標[17]。國內學者以PGⅠ<35 μg/L，PGⅠ/PGⅡ<1.5為胃癌篩選標準。程兆明等[18]研究結果表明，其靈敏度和特異性分別為73.0％，78.0％，蔣孟軍等的結果為71.6％，83.0％[19]。姜相君等[20]分析以PGⅠ<35 μg/L或PGⅠ/PGⅡ<1.5為陽性指標，其確診率(靈敏度)和特異性分別為72.5％和82.3％。另一些研究指出[21]以PGⅠ<60 μg/L+PGⅠ/PGⅡ<6.0為標準更有利于提高胃癌診斷的敏感性，便于大規模人群普及篩檢。我國袁媛等[22]提示PGⅠ≤70 μg/L+PGⅠ/PGⅡ<3.0適合我國人群，敏感度為53.13％,特異度為77.70％。孫麗萍等[23]于1997～1999年在中國胃癌高發區遼寧莊河利用兩輪篩查法(鋇劑-X線雙對比造影，血清PG含量檢測+胃鏡及黏膜活檢)，對4036例進行篩查，也認為PGⅠ<70 μg/L+ PGⅠ/PGⅡ<3.0更適合作為中國人胃癌的初篩標準。陳國斌等[24]也支持以此作為(靈敏度為73.3％,特異度為76.7％)老年高危患者胃黏膜萎縮、癌變的1項血清學篩查指標。

2 PG作為胃癌術后復發標志物

姜相君等[20]研究顯示：胃癌術后患者PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ明顯下降(P<0.01)，胃癌術后及術后無復發患者PGⅠ、PGⅡ水平也都明顯下降(P<0.01)，而術后復發患者與胃癌術后患者相比較，PGⅠ、PGⅡ水平都極明顯升高(P<0.01)。其機理尚不明了，可能是部分有分泌功能的癌細胞轉移增殖的結果，幼稚細胞的增殖使分泌PGⅠ的量增高，而PGⅡ的增高可能是高分化管狀或乳頭狀腺細胞分泌所致。由此提示，轉移的癌細胞與原發的胃癌細胞有同源異質性，動態觀察全胃切除術后PGⅠ、PGⅡ變化，作為判斷胃癌手術后有無復發的臨床指標，是一項值得進一步研究探討的課題。

3 Hp、血清胃泌素(gastrin，GAS)與PG

Hp是胃黏膜的主要致病菌，在1982年由Marshall等學者首次分離出來，其最突出的生物學特性是能產生大量的具有高度活性的尿素酶，其作為1個明確的致癌因素已經得到廣泛公認。在Hp感染一慢性胃炎一黏膜萎縮一異型增生一胃癌這一發病模式中，Hp感染作用于起始階段，往往發揮先導作用并對胃黏膜產生長期持續的刺激。1994年，世界衛生組織就將Hp感染列為人類胃癌Ⅰ類致癌原。但其確切的致癌機理并未闡明。2008年一項研究顯示Hp感染與胃癌的關系(HR=3.48,95％ CI:1.26～9.64)[25]。目前認為，Hp感染后通過產生損傷因素如細胞毒素以及減弱胃黏膜的保護因素如維生素C等方式損傷組織，加速胃黏膜上皮細胞增殖，導致基因突變，使胃黏膜上皮惡性轉化。進一步研究表明[26]Hp在感染初期可同時促進細胞的增生和凋亡，后期則出現凋亡趨勢下降，而增殖趨勢相對上升，引起增生與凋亡失衡，增加了未修復基因及基因突變的可能性而致癌，即Hp感染是組織惡性轉變的促動因素之一。國外HP對45歲以下篩檢消化不良及胃癌患者的靈敏度和特異度為97％和87％[27]。另外指出單獨HP對40歲以上胃癌患者檢出率太低[28]。而Hp和PG聯合能預測胃癌的進展，且效果與胃鏡的相近[29]。

GAS由胃竇部G細胞分泌，促進胃酸的分泌。研究證實，胃泌素參與胃癌發生和發展過程，不僅促進正常胃腸道黏膜的生長和胃腸道細胞蛋白質、RNA、DNA合成增加，而且還影響癌細胞生長及細胞惡性轉化。萎縮性胃炎時，胃竇部G細胞丟失，引起胃泌素-17(G-17)分泌減少。因此，G-17被認為可以反映胃黏膜的功能狀態。G-17<5 pmol/L反應胃竇萎縮的靈敏度和特異度為36.8％和86.5％[30]。國外學者指出血清PG、GAS聯合可以診斷局限在胃竇或廣泛性萎縮性胃炎[31～33]。我國一病例對照研究顯示萎縮性胃竇炎患者血清G-17水平低[34]。2007年林瑞新等[35 ]等發現胃癌患者血清GAS水平明顯增高，可早期發現、早期診斷胃癌患者。通過單一項目檢測與聯合項目檢測相比較發現當PGⅠ<30 μg/L或PGⅠ/PGⅡ<3.0或GAS>95 ng/L且Hp(+)時，靈敏度及特異度均較理想，即通過以上檢測指標為胃癌的早期診斷提供了1條優于胃鏡等方法的準確合理、廉價的檢測手段。蔣孟軍等[36]研究得出以血清PGⅠ<35 μg/L、PGⅠ/PGⅡ<1.5結合GAS>90 ng/L為胃癌診斷標準的靈敏度和特異度為94.2％和73.4％。

Hp、GAS和PG都與萎縮性胃炎有密切的關系，將三者聯合起來篩檢萎縮性胃炎的靈敏度和特異度為89％和93％[20]。所以，學者認為這三者的聯合是可以替代內窺鏡檢查的[33，37]。

4 PG與胃癌抗原(MG7-Ag)

MG7-Ag是由鼠源性抗人胃癌單克隆抗體MG7(胃低分化腺癌細胞株MKN-46-9作為免疫原免疫BALB/C小鼠)新發現的1個胃癌相關抗原，經證實MG7-Ag理化性質與已知的消化道腫瘤相關抗原不同，且具有較高的特異性和敏感性，在胃癌細胞系中優勢表達[38]。以≥6 U/ml為診斷標準，MG7-Ag對胃癌的診斷特異性為60％，敏感性為75％[39]。國外同研究報道的特異性為43.8％，敏感性為96％[40]。2008年吳瑾等[41]證實：胃癌患者血清MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ三者聯合檢測陽性率為93.55％，較兩兩檢測陽性率高，兩兩聯合檢測較單一指標檢測陽性率高(P<0.05)。這可能由于MG7-Ag、PGⅠ、PGⅡ在產生和分泌的機制上有不同之處，在胃癌的侵襲轉移中發揮著不同的作用，三者聯合檢測在診斷胃癌的敏感度和特異度方面可實現互補。這說明三者聯合檢測是1種較好的聯合檢測方式，可應用于臨床，有望提高胃癌總的診斷水平，但國外類似的研究幾乎沒有。

5 血清骨橋蛋白(OPN)、組織多肽特異性抗原(TPS)與PGⅠ

OPN是1種含有RGD序列的分泌型磷酸化糖蛋白，可由多種細胞如巨噬細胞、T淋巴細胞、血管平滑肌細胞和腫瘤細胞等分泌。研究證實OPN可以誘導細胞轉化和增殖，削弱免疫細胞的腫瘤殺傷作用并促進腫瘤血管的生成等，與腫瘤發生、發展及轉移和預后密切相關。有研究[42]表明，胃癌組織中OPN高表達且患者外周血OPN水平明顯高于健康者和慢性萎縮性胃炎。胃癌組血清OPN水平較胃良性病變組和健康對照組明顯升高，敏感性和特異性分別為75.7％和88.8％，說明OPN可作為1項較好的胃癌篩查腫瘤標志物。

TPS是細胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇，由于惡性上皮腫瘤患者存在細胞角蛋白18的過度表達并被釋放到血清，因此血清中TPS水平可反映腫瘤細胞的增殖活性。2008年吉林大學張明威等[43]采用ELISA方法對胃癌、胃良性疾病患者及健康人OPN、TPS、PGⅠ進行檢測，并進行比較分析，發現胃癌組血清OPN、TPS水平均明顯高于胃良性疾病組及正常對照組，而PGⅠ水平明顯低于其他兩組。單項檢測敏感性分別為75.7％、74.7％、63.9％，三項聯合檢測敏感性為86％；單獨檢測特異性分別為88.8％、87.7％、93.3％，三項聯合檢測的特異性為80.1％。因此，作者認為OPN、TPS和PGⅠ對胃癌有較高的輔助診斷價值，三項聯合檢測可明顯提高胃癌的診斷陽性率。

綜上所述，在我國，大規模篩檢胃癌是沒有的，大部分胃癌患者都是偶然檢測出來的。要提高胃癌的早診率，提高生存率，就必然要進行大規模的普查。目前仍以胃鏡結合活檢或x線雙重對比造影作為胃癌高危人群的隨訪監測手段，但上述前2種方法或具有一定的損傷性、或存在費用較高，受檢者依從性差。“血清PG法”作為1種檢測精度高、簡便且安全的胃癌初篩方法，已得到越來越多的關注和推廣，尤其是在日本。在日本，他們已經用PG試驗來進行萎縮性胃炎或早期胃癌的篩檢。但是，對PG應該選多大的界值作為篩選標準還是沒有統一。除此之外，檢測胃蛋白酶原也可以和其他方法一起應用，以提高胃癌的早期診斷率，從而早期治療，降低死亡率，預防術后復發，提高生存率。以胃蛋白酶原作為腫瘤標記物的方法雖然目前在我國還未普及，但隨著研究深入，相信這個目標會實現的。

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