痤瘡發(fā)病機(jī)制中的免疫因素

痤瘡是一種發(fā)生在毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于青少年。臨床表現(xiàn)為面部及胸背部出現(xiàn)粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫等多種損害，部分患者的皮損可形成萎縮性瘢痕，嚴(yán)重影響其身心健康。目前認(rèn)為它是一種多因素疾病，痤瘡的發(fā)病與內(nèi)分泌因素（青春期雄激素分泌增高或雄、雌激素水平失衡），毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度，微生物感染（主要是痤瘡丙酸桿菌）及免疫遺傳因素等有關(guān)[1]。本文從固有性免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答兩方面，對近年來痤瘡的發(fā)病機(jī)制與免疫因素之間的關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1固有性免疫與痤瘡

固有性免疫又稱天然免疫，它是機(jī)體抵抗外界病原體的第一道防線。體表屏障、吞噬細(xì)胞、抗菌肽、補(bǔ)體、溶菌酶等組分參與了對微生物的清除。毛囊處的微生物（主要是痤瘡丙酸桿菌）能夠被免疫細(xì)胞的天然免疫模式識別受體識別，從而啟動(dòng)天然免疫應(yīng)答。目前，Toll樣受體與NOD樣受體分別作為胞外和胞內(nèi)模式受體越來越得到關(guān)注，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)兩者與痤瘡的發(fā)病關(guān)系密切。

1.1 Toll樣受體：Toll樣受體(toll-like receptor，TLR) 是一類重要的模式識別受體，可通過識別一種或多種特定的微生物病原體及其產(chǎn)物共有的高度保守的分子結(jié)構(gòu)即病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP) ，啟動(dòng)針對入侵病原體的早期應(yīng)答，激活天然免疫中炎性細(xì)胞因子，并向抗原提呈細(xì)胞-樹突狀細(xì)胞發(fā)出信號，誘發(fā)獲得性免疫反應(yīng)。因此，Toll樣受體在機(jī)體抵抗外來病原生物入侵上起關(guān)鍵的作用，在機(jī)體的天然免疫和獲得性免疫中起著橋梁的作用[2]。Toll樣受體屬于膜結(jié)合受體，廣泛分布于免疫細(xì)胞及上皮細(xì)胞，在人類有10種亞型，其中能夠識別細(xì)菌PAMP啟動(dòng)免疫應(yīng)答的有TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9[3]。

痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭染色陽性的桿菌，具有較厚的肽聚糖組成的細(xì)胞壁。研究發(fā)現(xiàn)[4]，痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞壁的肽聚糖可被TLR2識別，在CD14參與下，與TLR6形成異二聚體，主要通過其下游的髓樣分化因子（myeloid differentiation primary-response protein 88，MyD88）、IRAK（IL-1R associated kinase）、TRAF6（TNF receptor-associated factor 6）等傳遞信號，激發(fā)的一系列級聯(lián)效應(yīng)，進(jìn)而激活信號通路中的核因子κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等， 從而啟動(dòng)細(xì)胞因子如IL-8、IL-12、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等參與炎癥及免疫反應(yīng)。Jugeau 等[5]也發(fā)現(xiàn)在痤瘡皮損中，角質(zhì)形成細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞均可表達(dá)TLR-2和TLR-4并誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8、IL-2、干擾素γ等細(xì)胞因子，引起粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞趨化聚集，引發(fā)炎癥反應(yīng)。在痤瘡的治療中，維甲酸類藥物如維A酸乳膏、他扎羅汀等有效減輕炎癥損害，實(shí)驗(yàn)研究[6]也證實(shí)了全反式維甲酸可通過影響巨噬細(xì)胞的TLR2/ TLR1和CD14表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。

1.2 NOD樣受體：具有核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）的NOD樣受體，為細(xì)胞內(nèi)模式識別受體，是與TLR相類似的識別病原微生物的一類感受器。NOD樣受體在機(jī)體內(nèi)主要存在于單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和少量T細(xì)胞[7]，NLR家族包括20多個(gè)成員，位于細(xì)胞內(nèi)，能迅速識別病原體觸發(fā)炎癥反應(yīng)，目前關(guān)注較多的是NOD1和NOD2。NOD1和NOD2能識別細(xì)菌肽聚糖（peptidoglycan，PGN）的降解產(chǎn)物，根據(jù)識別PGN的不同基序，NOD1識別的基本結(jié)構(gòu)是二氨基庚二酸（diaminopimelic acid，DAP）的二肽，NOD2識別的配體是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）[8]。

NOD1通過識別細(xì)菌中的GM-triDAP基序，通過其N端的半胱天冬酶活化募集結(jié)構(gòu)域（Caspase-activiting and recruitment domain，CARD），通過同型的CARD-CARD相互作用而發(fā)揮其效應(yīng)，激活NF-κB等，誘導(dǎo)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α的產(chǎn)生[9]。而NOD2在識別其配體MDP被活化，通過其下游的受體相互作用蛋白激酶（receptor interacting protein，RIP）家族中的RIP2，使MAPK和NF-κB活化。活化的NF-κB可結(jié)合許多蛋白質(zhì)基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子部位的κB序列，從而誘導(dǎo)趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和免疫受體等多種物質(zhì)的表達(dá)，參與宿主抵御病原體的固有免疫反應(yīng)以及抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)[10-11]。痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞壁的肽聚糖含有與NOD1配體相似結(jié)構(gòu)的MurNac-L-Ala-D-Glu-L，L-DAP基序，也含有NOD2的識別基序MDP，因此，痤瘡丙酸桿菌也有可能通過NOD途徑啟動(dòng)機(jī)體的免疫反應(yīng)[12]。

1.3 炎性因子：在痤瘡的炎癥極早期，首先有促炎性因子在炎癥部位產(chǎn)生，起趨化作用，促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集于局部，在微環(huán)境的作用下產(chǎn)生大量炎性因子，從而引發(fā)一系列的炎性反應(yīng) [13]。P物質(zhì)（Substance P，SP）是一種具有生物活性的肽類，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于皮膚組織。SP可刺激T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)吞噬白細(xì)胞的吞噬功能和呼吸爆發(fā)產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)及釋放溶酶體酶，介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，SP與皮脂腺關(guān)系密切，體外細(xì)胞培養(yǎng)顯示SP能促進(jìn)人皮脂腺細(xì)胞的增殖和脂質(zhì)合成，也能使器官培養(yǎng)的皮脂腺明顯增大及促進(jìn)脂質(zhì)合成[14]，SP在痤瘡患者的面部皮脂腺周圍具有強(qiáng)的免疫反應(yīng)性[15]。SP可誘導(dǎo)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞表達(dá)TNF-α、IL-1、IL-6及IFN-γ等前炎癥細(xì)胞因子，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和皮膚血管內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生IL-8[16]，高水平IL-8可增強(qiáng)細(xì)胞的抗原提呈反應(yīng)，從而影響和調(diào)節(jié)皮膚免疫和炎癥反應(yīng)。

2細(xì)胞因子和適應(yīng)性免疫

2.1細(xì)胞因子IL-1與痤瘡：Ingham等[17]研究發(fā)現(xiàn)， 正常皮脂腺和痤瘡皮損中有IL-1的存在，并證實(shí)其參與了痤瘡炎癥過程，對調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺漏斗部角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化而引起導(dǎo)管過度角化、粉刺形成有重要的作用。Graham等[18]利用痤瘡丙酸桿菌刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-1 mRNA，發(fā)現(xiàn)IL-1的表達(dá)與脂質(zhì)的代謝異常和痤瘡丙酸桿菌有關(guān)。IL-1α是IL-1多功能促炎因子家族成員之一，IL-1α在體內(nèi)能通過自分泌方式介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種次級細(xì)胞因子，放大皮損部位的炎性反應(yīng) [19]。國內(nèi)雷興等[20]應(yīng)用異維甲酸治療痤瘡后，皮損改善，患者血清中IL-1α水平顯著下降，也說明了IL-1在痤瘡的炎癥過程中起重要的作用。

2.2 細(xì)胞免疫和體液免疫與痤瘡：近年來的研究顯示，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了痤瘡的發(fā)病過程。CD4+T細(xì)胞為外周血T淋巴細(xì)胞一大亞群，識別人體主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子遞呈的抗原肽，在未受抗原刺激時(shí)被稱為Th0細(xì)胞，Th0細(xì)胞在識別抗原肽結(jié)合的抗原遞呈細(xì)胞后向Thl或Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，Thl細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α等特征性細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫。可溶性白細(xì)胞介素2受體（sIL-2R）是活化的輔助性淋巴細(xì)胞釋放入外周血的一條多肽鏈，是淋巴細(xì)胞活化的重要標(biāo)志，淋巴細(xì)胞的活化程度與sIL-2R的釋放量成正比。相關(guān)研究[21]顯示外周血中sIL-2R和免疫球蛋白IgG的水平升高，而且免疫球蛋白IgG、IgM和補(bǔ)體的水平與皮損的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，提示痤瘡的發(fā)病中存在淋巴細(xì)胞激活和體液免疫應(yīng)答，而且Thl細(xì)胞的特征性細(xì)胞因子IL-2也隨病情的加重呈顯著增高，細(xì)胞免疫也參與了發(fā)病。李佳研等[22]通過應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測痤瘡患者血清中IL-4、IFN-γ水平得知，重度痤瘡患者IL-4水平明顯升高，而IFN-γ水平明顯降低，且與痤瘡嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。提示痤瘡的發(fā)病可能與機(jī)體免疫失衡有關(guān)，體液免疫呈優(yōu)勢應(yīng)答。在痤瘡的炎癥反應(yīng)中，細(xì)胞免疫和體液免疫均參與炎癥發(fā)展過程中的免疫應(yīng)答，并存在機(jī)體的免疫失衡。這種失衡可能是造成痤瘡的皮損由輕度至重度逐漸發(fā)展的重要機(jī)制。

3小結(jié)

通過以上的資料可知，炎性因子、天然免疫、適應(yīng)性免疫應(yīng)答均參與了痤瘡炎癥反應(yīng)，痤瘡患者存在機(jī)體免疫失衡，是多種因素共同作用的結(jié)果。目前，痤瘡的免疫研究方面的資料還比較少，對患者體內(nèi)免疫網(wǎng)絡(luò)的具體情況還不清楚，也不能全面地了解痤瘡的免疫應(yīng)答狀況，諸多問題尚需進(jìn)一步探討和研究。

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[收稿日期]2011-02-20 [修回日期]2011-04-07

編輯/李陽利