上頜快速擴弓中腭中縫骨組織改建的研究進展

上頜快速擴弓（Rapid maxillary expansion，RME）由Angel于1860年提出并廣泛應用于牙列輕度擁擠、上頜牙弓狹窄或者反牙合等錯牙合畸形的矯治中。其原理是擴弓器產生橫向擴張力打開腭中縫，增加上頜牙弓寬度和周長，是解決上頜橫向發育不足的主要治療手段之一。上頜擴弓效果中腭中縫的擴張是最重要的部分，其穩定性直接關系到上頜擴弓的成敗。但是，上頜擴弓后牙弓寬度有縮小的趨勢，如Schiffman[1]總結分析發現，經RME矯治最終余留的擴弓量并不比正常的生長量大。因此，如何穩定腭中縫擴張效應成為了研究熱點之一。近年來，隨著對縫牽張成骨的深入研究，為穩定腭中縫擴張效應，學者們提出眾多外源性干預措施，如生長因子、藥物及物理手段來促進擴張腭中縫的骨改建。本文就RME中腭中縫骨改建的研究進展簡要綜述如下。

1RME中腭中縫擴張效應

上頜擴弓效應可分為骨性和牙性開展效應，由腭中縫擴張、牙齒傾斜、牙槽突傾斜和扭曲及牙齒移位四個部分組成[2]。20世紀60年代，Isaacson[3]提出上頜擴弓的理想目標是追求最大化骨性、最小化牙性效應。一般而言，腭中縫擴張系骨性開展效應，表現為上頜骨左右兩部分呈“V”字型分離，腭中縫前部開展較大而后部開展較小[4]。然而，常見的上頜擴弓矯治器所產生的骨性擴弓效應比重并不高。Byloff等[5]發現RME中骨性擴弓開展效應在前磨牙區和磨牙區僅占牙弓寬度增加總量的l6%和15%。杜航等[6]認為牙弓寬度增加量中牙齒和骨的貢獻各占1/2。文獻中骨性擴弓效應所占比重大小不一，可能與年齡、擴弓方法及測量方法不同有關。此外，RME中腭中縫擴張效應與患者年齡、擴弓方式等密切相關，也與RME腭中縫骨改建的組織學過程息息相關。隨著年齡增長，腭中縫及上頜骨周圍骨縫逐漸出現骨性融合，打開腭中縫的骨阻力增大，腭中縫擴張效應會減小。大多數人認為在青春發育高峰期或前期，即12～15歲之前[7]，采用骨支持式擴弓器或快速擴弓的方式，腭中縫擴張效應更好。

2RME腭中縫組織改建的組織學過程

RME是一種典型的縫牽張成骨（sutural distraction osteogenesis，SDO），骨縫細胞在張力刺激下，大量增殖分化，促進骨縫邊緣新骨的形成，從而增加骨量。在上頜擴弓中，橫向牽張力抵抗腭中縫組織的生物結合力并轉化為生物學信號，使骨縫分離并進行組織改建，發生一系列生物學反應，如：軟骨細胞肥大、血管生成、骨和其他一些組織吸收、骨基質形成與鈣化等，最終腭中縫軟骨組織被骨組織代替，是一個骨吸收與骨生成相伴隨的動態的骨改建過程[8]。Vardimon等[9]指出腭中縫新骨形成后再礦化模式類似于一個從后向前關閉的拉鏈，前部礦化所需的時間多于后部。Hou等[10]認為在擴弓力作用下腭中縫組織的改建是通過破骨細胞活化進行骨吸收，骨膜細胞增殖促進骨和軟骨的形成。理論上，腭中縫新骨形成的成骨方式包括膜內成骨、軟骨內成骨，但以哪種成骨方式為主，目前說法不一[8]。不同于正常骨組織，腭中縫新形成的骨組織尚不成熟，其中含有大量的成骨細胞陷窩和非膠原骨基質蛋白，如基質膠體蛋白、骨鈣蛋白，容易在復發力的作用下發生吸收，影響擴弓效果的穩定性。

3腭中縫擴張的穩定性

上頜擴弓后腭中縫組織改建繼續進行，直到與口周環境建立新的平衡。在此期間，腭中縫擴張的效果極不穩定，容易復發。Lione等[11]用CT測量了生長發育高峰期患者RME后上頜腭中縫寬度的變化，發現保持6個月以后，腭中縫的寬度和治療前相似，即復發率接近100%。如此高的復發率，讓學者們對影響腭中縫擴張穩定性的因素進行了深入的研究。王林[7]回顧文獻后指出，上頜擴弓后的穩定性與上頜周圍骨縫的回復力、肌肉筋膜的適應性、周圍的軟組織力、牙弓內外肌力不平衡以及未完全骨化的骨組織等因素有關。Robertson[12]、Lee等[13]認為復發是由于口周肌功能不穩定，腭中縫新形成的骨組織在原有神經肌肉的作用下發生吸收而導致的。一方面，擴弓后頰肌緊張度增加，上頜磨牙處頰肌壓力增加為擴弓前的兩倍[14-15]，另一方面，擴弓后骨縫處形成的新骨不足且尚未鈣化，不足以對抗腭骨水平板向中線匯聚，導致部分新骨受壓吸收，上頜擴弓的復發率與腭中縫處新骨形成量有很大的關系[16]。因此，促進新骨形成及礦化是增加腭中縫擴張穩定性、減少擴弓復發的關鍵。

4促進擴張腭中縫骨改建的部分外源性干預措施

4.1生長因子對擴張骨縫骨改建的影響

4.1.1 轉化生長因子-β1 (Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)：TGF-β1在骨代謝、骨損傷的修復重建方面起著重要作用，是骨形態發生和修復重建過程中的重要調節因子，可促進成骨細胞增殖和分化，刺激I 型膠原合成和誘導膜內成骨。Sawada等[17]發現大鼠在快速擴弓前兩天TGF-β1在骨細胞、血管內壁的上皮細胞、成骨區的成骨細胞、成纖維細胞中都有高表達，從第3天開始下降，至第5天下降到對照組水平。在大鼠快速擴弓1天后給予局部注射外源性TGF-β1，可刺激骨或類骨樣基質形成，礦化良好，且在整個擴弓過程中骨形成活躍。其新骨生成量與TGF-β1的注射劑量有關，不過在擴弓早期單次或多次注射的效果相似。他提出在快速擴弓的早期即內源性TGF-β1高表達時應用外源性TGF-β1是腭中縫獲得最佳骨形成效應的關鍵。

4.1.2 骨形態發生蛋白(Bone Morphogenic Proteins，BMPs）:BMPs是一種酸性疏水糖蛋白，是眾多骨生長因子中與骨誘導、骨生成關系最為密切的生長因子。BMPs在體內由成骨細胞和骨細胞合成，主要調節細胞的循環進程和促進細胞有絲分裂，并誘導間葉細胞分化為成骨細胞和軟骨細胞。現已發現BMP1～13，其中起重要作用的、研究最多是BMP2、4、7，它們似乎是成骨和骨質缺陷修復最有效的生長因子[18]。Cowan等[19]將牽張的腭中縫擴張放入含BMP-7的培養液中，發現擴張后骨縫區軟骨和骨組織的形成量顯著增加。周志迎等[20]將基因重組人骨形成蛋白rhBMP-2膠原膜復合物植入大鼠頂骨矢狀縫骨膜下，發現擴張的矢狀縫處成骨作用增強，形成了骨質橋連接，該處骨組織中的鈣含量明顯增高，擴張后的復發率也明顯降低。由此推測在內源性的BMPs的分泌停止后局部置入BMP-2膠原膜復合物，隨著復合物的降解、釋放，使局部BMP-2的濃度維持在一個較高的水平，從而持續發揮誘導成骨作用，使骨縫區新骨大量形成。

4.1.3 Nel樣I型分子 (Nel-like，type1molecule， Nell-1)：Nell-1基因是一種新克隆的成骨基因，只作用于顱頜面的成骨細胞，具有生物學特異性，增加Nell-1的表達或活性可促進成骨細胞的分化或礦化。研究發現[21]，Nell-1基因的促進子部位有轉錄因子Runx2 的結合位點，可直接上調Nell-1在大鼠顱骨成骨細胞中的表達。Cowan等[19]取大鼠擴張的腭中縫進行體外培養，在培養液中加入外源性Nell-1，8天后Micro-CT檢測發現腭中縫區軟骨和骨組織的形成顯著增加，進一步檢測軟骨細胞分化指標Sox9和X型膠原，發現Nell-1是通過促進軟骨細胞的肥大成熟來促進軟骨內成骨。

4.1.4 血管內皮細胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是目前所知的直接作用于血管內皮、促進血管生成的最強的細胞生長因子。而血管生成和骨生成是協調進行并相互影響的，毛細血管外膜細胞是血管生成和骨生成之間的橋梁。在上頜擴弓過程中，腭中縫擴大為血管的生成提供了有利的環境，在血管生成過程中，毛細血管外膜細胞逐漸從毛細血管壁上分離，加入骨前體細胞，并分化為成熟的成骨細胞。張衛兵等[22]檢測了兔上頜擴弓擴張期、固定期VEGF mRNA的表達變化，發現VEGFmRNA在擴張期2周內逐漸上升，固定期1周時達峰值，隨后逐漸下降至第6周，接近對照組水平。他認為VEGF mRNA表達增加的可能原因是腭中縫受機械擴大力后發生缺氧性損傷產生的適應性反應。Chang等[23]在牽張力作用下的大鼠前頜縫中注射人基因重組血管內皮生長因子(rhVEGF)，發現rhVEGF能促進擴張區骨縫新生血管生成，前成骨細胞數量也增加，而未擴張的骨縫則無效果。

4.2 藥物對擴張骨縫骨改建的影響：二磷酸鹽(Bisphosphonate，BP)是體內焦磷酸化合物的類似物，與磷酸鈣有很強的親和性，能抑制羥基磷灰石結晶及其結晶前體物質形成、生長和溶解，影響破骨細胞的活性并強力抑制骨吸收。Lee等[13]在大鼠RME過程中局部注射BP，配合機械保持，獲得了更穩定的擴弓效果，使擴弓復發率由54.11%降為9.6%。陳莉莉等[16]也經動物實驗指出BP能加快新骨的礦化沉積速率，且BP對骨吸收的抑制作用呈劑量依賴性，劑量過大時反而影響骨礦化進程，使復發率增加。此外，中藥燈盞花能刺激血管生成、改善微循環。鄒敏等[24]將其應用于兔上頜前牽引實驗中，發現4周后前頜縫區的新骨形成量是對照組的1.5倍。據此推測，中盞花也可用于RME中刺激腭中縫新骨的形成。

4.3 物理因素對擴張骨縫骨改建的影響

4.3.1 物理刺激：激光可刺激成骨細胞產生、成熟，促進膠原蛋白的合成。Saito等[25]對大鼠擴張的腭中縫給予低能量激光照射，發現新形成的類骨質明顯增多，組織形態無明顯異常。早期使用激光，可聯合牽張力刺激骨再生、提高礦化率，新形成的骨礦化量可達35%，晚期使用激光對維持骨再生活動也有一定作用。這種促進作用與激光照射總量、照射時間及照射頻率有關。Sasaki等[26]發現線性偏振近紅外線照射可促進大鼠矢狀縫骨縫區的成骨，而組織未發生病理性改變。深入研究發現激光、紅外線照射等物理刺激方法可促進骨形成，且具有無毒、無副作用、操作簡單等優點，可望用于上頜擴弓過程中促進腭中縫組織的改建。

4.3.2 牽張力頻率：牽張力的頻率能影響骨縫組織對力學刺激的生物學反應。Kopher等[27]發現，在周期性應力刺激下，骨縫新骨生成、生長寬度比靜態力和自然生長時明顯增加。Peptan 等[28]對上頜縫施加8Hz、1N的力，發現骨縫均比自然生長組顯著增寬，且成骨細胞數量和密度均增加，同時破骨細胞數量顯著減少。通過控制牽張力的頻率來促進骨縫骨改建，能最大程度地避免對機體其他組織器官造成的副作用。據此，是否可以通過改善擴弓器的設計，使其產生最適頻率的牽張力，從而促進骨縫的改建，值得進一步深入研究。

5展望

本文所述的這些外源性干預措施能促進擴張腭中縫新骨形成，從而縮短矯治時間，穩定擴弓效果。但是，它們的應用方式及可能的副作用尚不清晰，能否成為臨床上輔助RME治療的有效新途徑還有待進一步的研究。

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[收稿日期]2010-01-21 [修回日期]2011-03-23

編輯/李陽利