抗驚厥藥物發展現狀\\研究進展和市場趨向

抗驚厥藥物是主要用于治療癲癇的一類藥物，癲癇則為一種在全球影響到近5 000萬人的神經系統疾病。抗驚厥藥物能夠通過作用于突觸中的各種分子靶的，包括電壓門控鈣通道、電壓門控鈉通道、A型γ-氨基丁酸（GABAA）受體和谷氨酸受體等，由此抑制神經元的興奮性而減少癲癇發作頻率。抗驚厥藥物也能調節突觸囊泡糖蛋白2A（SV2A）的結合。抗驚厥藥物的這些作用靶的亦與某些神經元興奮性提高相關（非癲癇）中樞神經系統疾病有關。

1癲癇治療現狀

盡管過去20年間抗驚厥藥物的數量和類別都有了顯著增加，但因缺乏對誘導不同癲癇發作類型的生理學事件的了解，致使在開發用于治療不應性（或稱難治性）癲癇的抗驚厥新藥方面遇到了相當大的困難。UCB公司的左乙拉西坦（levetiracetam/Keppra）是一可結合到SV2A的毒蕈堿受體激動劑，被廣泛認作為癲癇治療的金標準藥物。不過，當左乙拉西坦用作不應性部分癲癇發作附加治療藥物時，其也只能導致產生40%～58%的響應率（定義為癲癇發作頻率至少減少50%以上）。此外，即使嘗試使用各種聯合藥物方案治療，仍有20%～30%的患者將經歷不應性癲癇發作。估計目前僅在世界七大藥物市場即美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙、日本這7個國家中就有70萬～110萬癲癇患者沒有得到適當的治療。

2非癲癇治療用途

雖然大多數抗驚厥藥物的最初獲準適應證都是用于癲癇治療（可能與癲癇治療效果易于衡量有關），但此類藥物也已經臨床證實治療偏頭痛、神經病性疼痛、纖維肌痛和雙相情感障礙等有效。

例如，作用于電壓門控鈉或鈣通道的抗驚厥藥物常被處方用于治療神經病性疼痛，而神經病性疼痛在世界七大藥物市場上至少影響到150萬人。加巴噴丁（gabapentin）、卡馬西平（carbamazepine）以及Pfizer公司的普瑞巴林（pregabalin/Lyrica）均已獲準治療多種亞型神經病性疼痛，其中普瑞巴林因具更好的減輕疼痛作用且副反應少，是現最常用于治療神經病性疼痛的一種抗驚厥藥物。2007年6月，普瑞巴林還在美國成為第一種正式獲準治療纖維肌痛的藥物。纖維肌痛是一種慢性、全身性肌與骨骼疼痛疾病，在世界七大藥物市場上影響到約1 450萬人。直至目前，普瑞巴林仍是在美獲準治療纖維肌痛的唯一一種抗驚厥藥物。

抗驚厥藥物治療偏頭痛也有用，而偏頭痛是一種影響到6%～16%成人人口的慢性神經血管性頭痛類型。除丙戊酸鈉（valproate semisodium）外，托吡酯（topiramate）是另一種已獲準用于預防偏頭痛發作的抗驚厥藥物。托吡酯能夠阻滯谷氨酸的興奮作用，阻滯鈉通道、降低鈣通道活性和抑制碳酸酐酶活性，臨床試驗證實其預防偏頭痛發作的療效優于較老的預防藥物，副反應也更輕微。托吡酯治療還常可導致體重下降，而較老的偏頭痛發作預防藥物卻會使患者體重增加。

除疼痛性疾病外，抗驚厥藥物亦被用于治療某些精神疾病。尤其是丙戊酸鈉和GlaxoSmithKline公司的拉莫三嗪（lamotrigine/Lamictal），這兩藥物都已獲準治療雙相情感障礙。其中，拉莫三嗪為一鈉通道阻滯劑，是繼鋰鹽后獲準用于長期維持治療雙相情感障礙的第一種藥物，維持治療有效且耐受性很好。

3開發中的新藥

現有三種重要口服新藥已處在抗驚厥藥物開發后期階段，其中UCB公司的巴列伐西坦（brivaracetam）為左乙拉西坦衍生物，但對靶的分子的親和性更高。相比之下，由GlaxoSmithKline和Valeant兩公司共同開發的來替加濱（retigabine）不僅擁有獨特的化學結構，且同時具有鉀通道開放和GABAA受體激動作用。衛材公司的培蘭帕南（perampanel）是一種選擇性α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸型谷氨酸受體激動劑。巴列伐西坦和來替加濱的第一開發適應證都是用作部分癲癇發作的附加治療藥物，而培蘭帕南則除正在進行用于癲癇治療的臨床研究外，還在相對早期階段研究用于治療神經病性疼痛和預防偏頭痛發作的療效和安全性。按UCB公司報告，巴列伐西坦將主要以不應性部分癲癇發作患者為目標人群，并期望其能在日后成為替代左乙拉西坦的一種新的、更有效的藥物。

4市場發展趨勢

雖然現在開發后期階段中的三種抗驚厥新藥（表1）日后都有望獲準治療不應性癲癇，但就已有的臨床試驗數據看，它們均不太可能取得象左乙拉西坦用于癲癇治療所獲得的那種程度的商業成功。此外，拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸鈉和托吡酯的專利都已于2008年下半年期滿，自此之后大量涌入市場的價廉的通用名藥亦對日后抗驚厥新藥的商業成功構成了重要的成本障礙。

也正由于考慮到通用名藥的侵蝕程度，預計世界七大藥物市場上的抗驚厥藥物總銷售額會自2008年的近140億美元降至2010年的約118億美元。不過，因用于治療纖維肌痛和神經病性疼痛的處方數持續增長，加之距專利屆滿日又遠，故預計普瑞巴林在2009-2018年間仍將穩居最暢銷抗驚厥藥物的市場地位，年銷售額到2018年可達到38億美元（表2）。普瑞巴林2008年銷售額的近50%來自用于治療神經病性疼痛處方（表3）。

另外，鑒于托吡酯、拉莫三嗪和普瑞巴林分別在偏頭痛發作預防、雙相情感障礙和神經病性疼痛治療方面得到廣泛應用，非癲癇治療用途、特別是患者數更多的偏頭痛預防和纖維肌痛治療亦仍將是抗驚厥藥物市場拓展的重要途徑。

（馬培奇編譯）

（收稿日期：2010-09-07）