矯味和掩味技術在口服新劑型中的應用

摘 要 讓良藥不再苦口是藥劑從業人員長期不懈的追求。本文綜述近年來矯味和掩味技術的研究進展，重點關注其在口溶片、咀嚼分散片、口崩片、口崩小丸和緩釋干混懸劑等口服新劑型中的應用。

關鍵詞矯味 掩味 口溶片 咀嚼分散片 口崩片 口崩小丸 緩釋干混懸劑

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)05-0252-04

The progress and applications of flavoring and taste masking technologies in new oral dosage forms

TAO Tao

(National Pharmaceutical Engineering Research Center，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，

Shanghai，200437)

ABSTRACTThe progress of flavoring and taste masking technologies is reviewed， which focuses on their applications in new oral dosage forms including mouth dissolving tablets， chewable dispersion tablets， orally disintegrating tablets， melt-in-mouth pellets and extended release for oral suspension.

KEY WORDSflavoring；taste masking；mouth dissolving tablets；orally disintegrating tablets；chewable dispersion tablets；melt-in-mouth pellets；extended release for oral suspension

“良藥苦口利于病”是人們耳熟能詳的諺語。據筆者統計，2010年版《中華人民共和國藥典》二部正文品種第一部分[1]收錄的771個化學實體的性狀描述中，味略苦的有3個，占總數的0.4%；味微苦的有87個，占總數的11.3%；味苦的有160個，占總數的20.8%；味極苦的有7個，占總數的0.9%，表明約1/3的常用藥物有不同程度苦味。

另據報道[2]，2009年1年中國共用掉了104億瓶輸液，相當于13億人口每個人輸了8瓶輸液，遠高于國際上2.5至3.3瓶的水平。這種對輸液的過度依賴在某種程度上與口服藥物的不良口感有關，患者尤其兒童在癥狀有所好轉時，不可口的藥物易被停用，不能完成整個療程，使藥物難以完全發揮療效。

讓良藥不再苦口是藥劑從業人員長期不懈的追求，創新性的矯味和掩味技術不斷涌現[3～6] 。本文綜述近年來矯味和掩味技術的研究進展，重點關注其在口溶片、咀嚼分散片、口崩片、口崩小丸和緩釋干混懸劑等口服新劑型中的應用。

1味覺的形成機制

味蕾是味覺感受器，主要分布在舌背和舌緣的舌乳頭中，亦散在口咽部黏膜內。味蕾呈洋蔥形結構（圖1），含50～100個味覺細胞[6]?；瘜W物質與被稱為味覺受體的表面蛋白或與被稱為離子通道的孔樣蛋白相互作用，導致胞內電位改變，觸發其發送化學信號，該信號再轉換為神經遞質向腦傳輸。咸和酸的感應為離子通道型，而甜和苦則為表面蛋白受體型。游離Ca2+濃度的上升和味細胞膜的去極化產生神經沖動，經各級神經傳導，最后到達大腦皮層味覺中樞，形成味覺。

2矯味和常用矯味劑

矯味是通過加甜味劑、酸味劑、清涼劑、溫熱劑、膠漿劑、芳香劑等矯味劑，提升味蕾對甜、酸、涼、熱、滑的感受和嗅神經對香味的感受，混淆大腦味覺，掩蓋藥物苦味。

常用矯味劑有——1）甜味劑：蔗糖、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甘草甜素、甜菊糖、安賽蜜、糖精等。常用甜味劑相對于蔗糖的甜度見表1，其中木糖醇因甜度與蔗糖相當，且有防齲齒作用，可作為蔗糖替代物。2）酸味劑：枸櫞酸、枸櫞酸鈉等。 3）清涼劑：桉樹腦、薄荷腦等。 4）溫熱劑: 丁香油、冬青油（水楊酸甲酯）等。5）膠漿劑：明膠、黃原膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉等。6）芳香劑: 香蕉香精、櫻桃香精、葡萄香精、草莓香精、檸檬香精、桔子香精等。

口腔速溶片（mouth dissolving tablets）系采用Zydis技術[7]，以明膠、甘露醇為骨架，冷凍干燥使水分升華制得的多孔速溶骨架片。不需用水也無需咀嚼，將藥物置于舌上，只需2～3 sec即可全部溶解，然后被吸收進入血液循環，方便老人、兒童、吞咽困難或特殊環境下的患者用藥。1987年以來，已有法莫替丁、吡羅昔康、昂丹司瓊、利扎曲普坦、氯雷他定、奧氮平和司來吉蘭等口溶片成功上市。市售口溶片均用矯味劑改善口感（表2）。

加矯味劑矯味是制劑最優先考慮的方法，對小劑量口感微苦的藥物有效，但對大劑量和苦味強烈的藥物，須在加矯味劑的基礎上采用有針對性的掩味技術。

3掩味和常用掩味技術

常用制粒、脂質微球、調控pH、樹脂復合物、包衣等技術，降低藥物在唾液中溶解和釋放，減少藥物分子與味蕾的結合，掩蓋藥物苦味。

3.1制粒

將苦藥與甜味劑、疏水性聚合物、蠟脂類等混合，用干法、濕法或熔融法制粒是最經濟便利的掩味技術之一。低熔點蠟脂類包括甘油棕櫚酸硬脂酸酯（商品名：Precirol ）、山崳酸甘油酯（商品名：Compritol ）、硬脂酸、氫化蓖麻油等常作為緩釋骨架劑，能有效掩蓋苦味。

Amrutkar等[8]采用熔融制粒法，先將Precirol 在75～80 ℃熔融，加入處方量吐溫-80混勻后，再加至拉莫三嗪與崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮的混合物中，混勻、室溫冷卻固化、粉碎過16目篩，得到掩味顆粒。將含藥顆粒與矯味劑阿斯巴甜、直壓型甘露醇、櫻桃和薄荷香精、助流劑微粉硅膠、崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻后，再與潤滑劑硬脂酸鎂混勻，直壓法制得適口的拉莫三嗪咀嚼分散片（chewable dispersion tablets）。

Venkatesh等[9]將鹽酸帕羅西汀與阿斯巴甜、木糖醇、香精、磷脂和Precirol 混勻，先用干壓法制成30～80目的顆粒，熱處理使Precirol 熔融，制成帕羅西汀掩味顆粒，再與矯味劑阿斯巴甜、木糖醇、甘露醇、香精、磷脂和潤滑劑Compritol 混勻，用直壓法制成咀嚼分散片，輕輕一咬便在口中分散，口感涼爽。同法還可制備掩味的西米替丁、對乙酰氨基酚咀嚼分散片[7]。

3.2脂質微球

將苦藥與熔化的低熔點蠟脂類物質混合，采用噴霧凍凝法制備脂質微球，利用脂質骨架減少藥物與味蕾的結合，掩蓋藥物的不良味覺。噴霧凍凝工藝不用有機溶劑，易產業化。頭孢呋辛酯強烈的苦味讓兒童難以接受，James等 [10]采用脂質微球技術為兒科患者開發了適口的干混懸劑。將噴霧干燥的無定型藥物（5～50 mm）與硬脂酸以15：85的重量比混合，68 ℃加熱使硬脂酸熔化，經65～70 ℃、345 kPa的壓縮空氣霧化，由頂部噴入腔體溫度7～11℃的冷卻塔中，使硬脂酸液滴冷卻成40～100 mm微球。含藥微球在水中從脂質骨架擴散釋藥，60 min僅釋放20%，減少了藥物在唾液中的溶解和釋放，有效掩蓋了苦味；在pH 7.0時，因硬脂酸皂化，釋藥機制呈骨架擴散與溶蝕疊加，60 min釋放80%，提示藥物可在腸內釋放，其生物利用度不會因掩味而下降[11]。

酮內酯類抗生素泰利霉素味苦，Chacornac等[12] 將Precirol 和巴西棕櫚蠟熔融，加入大豆磷脂使之溶解，將泰利霉素混懸于上述蠟脂溶液中，噴入頂部溫度為-7 ℃、底部溫度為-29 ℃的冷卻塔中，制成脂質微球。篩分所得100～350 mm微球，在水中5 min僅釋放約20%，提示脂質微球能有效掩蓋苦味；在pH為1的人工胃液中60 min釋放約80%，表明微球在胃中能釋放藥物，不影響體內吸收。

3.3藥物樹脂鹽

藥物樹脂鹽是由樹脂分子結構中的可解離酸性或堿性基團通過離子鍵與荷正電或荷負電藥物結合形成的可逆性結合物，根據用途不同，選用適宜的樹脂類型：用于緩釋制劑或要最大限度掩蓋藥物苦味時，可選擇高交聯度、粒徑大的強酸性或強堿性樹脂；用于常釋制劑掩味時，藥物須在胃腸道盡快釋放，應選擇低交聯度、粒徑小的弱酸性或弱堿性樹脂。利用樹脂鹽可被胃腸道離子交換的特性開發的氫溴酸右美沙芬、雙氫可待因緩釋混懸劑等產品已上市。制成同類制劑的藥物還有撲爾敏、布洛芬、鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、氯丙嗪、茶堿、對乙酰氨基酚和雙氯芬酸等[13]。

鹽酸非索非那定味苦，加矯味劑不能改善其不良口感。Jain等[14]采用弱酸性陽離子交換樹脂與藥物以3：1的重量比在水中攪拌混懸生成樹脂復合物，低溫干燥篩分后，加矯味劑阿斯巴甜、木糖醇、枸櫞酸、菠蘿香精和崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮混勻，再加水制成軟材，用擠出滾圓法制備了口感酸甜的鹽酸非索非那定口崩小丸（melt-in-mouth pellets），在37 ℃、0.1 mol/L的鹽酸溶液中15 min溶出＞90%，體外崩解時間20～25 sec。藥物樹脂在唾液中不解離，可掩蓋藥物的苦味，增加制劑的適口性，進入胃腸道后遇H+和Na+發生反向離子交換反應，持續釋放藥物，發揮療效。

3.4調控pH

許多藥物的溶解度呈pH依賴性，可通過調控pH減少藥物在唾液中的溶解和釋放，有效掩蓋苦味。大環內酯類藥物阿奇霉素，其溶解度隨pH增加急劇下降[15]，pH=10.34時的溶解度僅為pH=6.61時的1/50 000（見表3）。利用這一特性，輝瑞公司以無水磷酸三鈉作為堿化試劑，加矯味劑香蕉香精、櫻桃香精和蔗糖，開發上市了適口的阿奇霉素干混懸劑。延續pH調控策略，輝瑞公司2005年6月又開發上市了口感更優的阿奇霉素緩釋微球干混懸劑[16]。為延緩阿奇霉素釋放，設計加堿化試劑使胃液pH提升至6.63以上至少30 min，以此為指標，依據體外滴定和受試者體內胃液pH跟蹤結果優選堿化試劑及其用量。生產工藝過程如下：先熱熔融-噴霧-凍凝法制備阿奇霉素/山崳酸甘油酯/泊洛沙姆407緩釋微球，再與堿化試劑無水磷酸三鈉、氫氧化鎂，矯味劑香蕉香精、櫻桃香精、蔗糖、黃原膠、羥丙纖維素和助流劑膠體二氧化硅、二氧化鈦混勻，即得。

口崩片(orally disintegrating tablets)是指一種放在舌面上30 sec內即能自動崩解成無數微粒且口感香甜的口服新劑型，與口溶片相比，服用同樣方便，但制備和包裝更易產業化，近年來已成為國內、外研究熱點[17]。昂丹司瓊在pH＜2時易溶，但pH≥6.8時的溶解度＜50 mcg/mL?；诖?，Park等[18]以碳酸鈉作為堿化試劑，加矯味劑甘露醇、阿斯巴甜和香精，助流劑膠體二氧化硅、三硅酸鎂，崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮，潤滑劑硬脂酸鎂，用直壓法制成了適口的口崩片，唾液中20 sec即崩解，與市售昂丹司瓊口溶片生物等效，口感更優。

3.5包衣

包衣是最有效和最常用的掩味技術之一，掩味效果取決于包衣的完整性。Itoh等[19]用多層包衣技術有效掩蓋枸櫞酸西地那非苦味，同時使藥物在pH 1.2～6.0介質中速釋（20 min≥75%）。工藝過程如下：1）制含藥丸芯。將藥物、崩解劑微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、矯味劑葡萄糖酸鈣和黏合劑羥丙基甲基纖維素混勻，加水攪拌制粒，流化床干燥，篩分177～297 mm微粒備用。2）包隔離衣。微粒用羥丙基甲基纖維素和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物（尤特奇 NE30D）水分散體流化床包衣。3）包唾液不溶衣。已包隔離衣微粒用胃溶型聚丙烯酸樹脂（尤特奇E100，pH≤5溶解，在pH =6.5的唾液中不溶）80%乙醇溶液流化床包衣。4）包糖衣。包衣微粒最后用蔗糖、甘露醇、阿斯巴甜、黃原膠、香精和二氧化鈦水性包衣。藥物3層包衣微?？趦妊谖犊沙^120 sec，體外pH 6.5緩沖液（模擬唾液）中釋放呈S型曲線，滯后幾分鐘后開始速釋，即使一些老年患者胃液pH為6.5時，藥物也能釋放起效。

Khankari等[20]采用尤特奇E100先將氯氮平粉末包衣，再與矯味劑甘露醇、阿斯巴甜、天然和人工薄荷香精，崩解劑微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸鈉、枸櫞酸，色素黃色氧化鐵以及潤滑劑硬脂酸鎂混勻，用直壓法制成口崩片?，F已上市12.5、25、100、150、200 mg 5種規格片劑（商品名：Fazaclo）[21]，取一片置于舌尖上，可在30 sec內崩解成無數顆藥物微粒（直徑僅十幾微米）。

4結語

口服藥物矯味和掩味是兒科用藥的迫切要求[22，23]，隨著口溶片和口崩片等新劑型的開發，現已凸顯中樞神經系統疾病用藥、抗胃潰瘍藥、抗嘔吐藥、抗糖尿病藥、抗過敏藥等成人用藥矯味和掩味的新需求。改善藥物不良口感是造?；颊?、企業贏得市場和利潤的雙贏選擇。

對苦味強、劑量大的藥物掩味極具挑戰性，需要針對藥物的理化性質、劑型要求等進行精密設計和研究，既要有集成創新的理念，又要靈活運用矯味和掩味技術。

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（收稿日期：2011-03-25）