抗菌藥物開(kāi)發(fā)史和研發(fā)方向

中圖分類號(hào)：R978文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2011)05-0256-02

世界抗菌藥物產(chǎn)業(yè)從輝煌崛起到暫時(shí)“沉寂”不過(guò)短短60年的時(shí)間。目前，越來(lái)越多的致病菌對(duì)常用抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，以致西方一些憂心忡忡的醫(yī)學(xué)專家提出“我們是否已進(jìn)入了后抗菌藥時(shí)代”？與20世紀(jì)50-60年代大量抗菌藥物集中上市相比，最近幾年醫(yī)院藥房的抗菌藥物貨架上幾乎沒(méi)有增加什么“新面孔”，且屈指可數(shù)的幾個(gè)新抗菌藥物也往往在上市短短幾個(gè)月后即已發(fā)現(xiàn)有新的耐藥菌株出現(xiàn)。由于新型抗菌藥物開(kāi)發(fā)速度太慢，西方國(guó)家的醫(yī)學(xué)專家們只能呼吁醫(yī)生要盡量“明智地選擇使用抗菌藥物”。

1抗菌藥物開(kāi)發(fā)史回顧

在1928年英國(guó)微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素之后不過(guò)數(shù)年，德國(guó)的研究人員便在實(shí)驗(yàn)室中成功合成出世界上第一個(gè)磺胺類抗菌藥“百浪多息”，且上市時(shí)間比青霉素還早十幾年。20世紀(jì)40-60年代，世界抗菌藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)入全盛時(shí)期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這一時(shí)期各國(guó)藥物研究人員共計(jì)開(kāi)發(fā)上市了14大類、上百個(gè)抗菌藥物（表1）。盡管在青霉素上市后的幾十年時(shí)間里不少細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生了耐藥性，但隨后接踵而至的新型抗菌藥物很快就彌補(bǔ)了臨床治療上的空白，故醫(yī)生們當(dāng)時(shí)并不覺(jué)得對(duì)付耐藥細(xì)菌有什么困難。進(jìn)入20世紀(jì)70年代后，新型抗菌藥物的上市速度明顯放慢，至今僅有5類新型抗菌藥物問(wèn)世，且新抗菌藥物數(shù)也顯著減少，其中2類新型抗菌藥物僅供外用。

事實(shí)上，從1980年開(kāi)始經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新抗菌藥物數(shù)量逐年減少，且上市的新抗菌藥物中75%為β-內(nèi)酰胺類或氟喹諾酮類藥物，鮮有其它突破性的新抗菌藥物上市，表明新型抗菌藥物開(kāi)發(fā)已進(jìn)入相對(duì)“沉寂期”。而對(duì)各國(guó)臨床醫(yī)學(xué)界來(lái)說(shuō)，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等耐藥菌的蔓延已成為一個(gè)令人頭痛的問(wèn)題。更讓人擔(dān)憂的是，從前很少有耐藥性的革蘭陰性菌目前也對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性。

過(guò)去10年里在美國(guó)開(kāi)發(fā)上市的13個(gè)新抗菌藥物（表2）主要集中在兩類抗菌藥物中[1]。從總體上看，除個(gè)別例外，這些藥物的安全性普遍優(yōu)于20世紀(jì)上市的抗菌藥物[2]。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的這13個(gè)新抗菌藥物中只有3個(gè)可用于治療嚴(yán)重感染性疾病如血液感染、醫(yī)院獲得性肺炎等，其它僅能用于治療普通感染性疾病。此外，雖然過(guò)去10年里美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了多個(gè)抗耐藥菌株，包括抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、抗耐萬(wàn)古霉素腸球菌和抗產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的新藥，但迄今為止在開(kāi)發(fā)用于對(duì)付不動(dòng)桿菌和假單胞菌的新抗菌藥物方面進(jìn)展不大。

2國(guó)外正在研制的新抗菌藥物

新抗菌藥物dalbavancin、oritavancin和iclaprim可能在今后幾年內(nèi)獲準(zhǔn)上市。

美國(guó)抗菌藥物專家指出，今后10年內(nèi)美國(guó)醫(yī)藥科研應(yīng)優(yōu)先開(kāi)發(fā)用于抗以下6類致病菌的新抗菌藥物[3]：1）鮑氏不動(dòng)桿菌；2）曲霉菌；3）產(chǎn)ESBL的大腸桿菌；4）耐萬(wàn)古霉素大腸桿菌；5）銅綠假單胞菌；6）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。這是因?yàn)楦鶕?jù)世界各國(guó)臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐，上述6類致病菌引起的疾病已成為目前臨床最棘手的感染性疾病。由于認(rèn)識(shí)到臨床迫切需要新抗菌藥，美國(guó)的一些制藥廠商正在加緊開(kāi)發(fā)新抗菌藥物。據(jù)報(bào)道，目前至少有25個(gè)新抗菌藥物已進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室研究階段，其中1/5可望在未來(lái)10年里獲準(zhǔn)上市。

參考文獻(xiàn)

[1]Powers JH. Antimicrobial drug development——the past，the present， and the future［J］．Clin Microbiol Infect，2005，10(Suppl 4)：23-31.

[2]Outterson K. Will longer antimicrobial patents improve global public health［J］．Lancet Infect Dis，2007，7(8)：559-566.

[3]Talbot GH，Bradley J，Edwards JE，et al. Bad bugs need drugs: An update on the development pipline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America［J］．Clin Infect Dis，2006，42(5)：657-668.

（收稿日期：2011-02-21）