免疫抑制劑治療15例重癥肌無(wú)力有效后停用溴吡斯的明的觀察

摘 要 目的：在經(jīng)免疫抑制劑治療有效的全身型重癥肌無(wú)力（MG）患者中停用溴吡斯的明后觀察肌無(wú)力病情的變化。方法：收集15例對(duì)糖皮質(zhì)激素和（或）硫唑嘌呤治療有良好療效且同時(shí)服用溴吡斯的明的MG患者，進(jìn)行《改良的美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)QMG量表（MGFA-QMG）》、《徒手肌力量表（MMT）》和《MG日常生活量表（MG-ADL）》評(píng)定，隨后停用溴吡斯的明、但保留原有免疫抑制劑治療，1個(gè)月后門診隨訪評(píng)估。結(jié)果：與停用溴吡斯的明前相比，1個(gè)月后15例MG患者的MGFA-QMG、MMT和MG-ADL評(píng)分均無(wú)明顯變化（p＞0.05）。結(jié)論：對(duì)于病情穩(wěn)定的MG患者并非必須使用溴吡斯的明，停用后不會(huì)加重患者的病情。

關(guān)鍵詞重癥肌無(wú)力 溴吡斯的明 免疫治療

中圖分類號(hào)：R746.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2011)06-0270-02

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis， MG）是一種主要累及神經(jīng)肌肉接頭處的自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞和無(wú)力，但休息或使用膽堿脂酶抑制劑后可獲緩解。作為一種可治性疾病，MG的主要治療措施有膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑和胸腺切除等，其中以膽堿酯酶抑制劑溴吡斯的明的應(yīng)用最為廣泛。雖然溴吡斯的明是主要的治療藥物之一，但其僅起對(duì)癥治療作用，并不能從免疫發(fā)病機(jī)制水平影響MG的病程和病情變化，故當(dāng)患者經(jīng)充分免疫治療且病情穩(wěn)定后可完全停用。然而，由于對(duì)該藥作用機(jī)制認(rèn)識(shí)上存有不足，臨床上有過(guò)度使用溴吡斯的明的現(xiàn)象，部分患者、甚至少數(shù)醫(yī)生將該藥作為治療MG的唯一藥物服用終生。本研究對(duì)經(jīng)免疫治療后病情穩(wěn)定的15例MG患者實(shí)施停用溴吡斯的明并在1個(gè)月后作對(duì)比觀察，以判斷對(duì)病情穩(wěn)定的MG患者是否需繼續(xù)使用該藥及停用后會(huì)不會(huì)加重患者的病情。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2009年8月至2010年4月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪的、病情穩(wěn)定的全身型MG患者，他們均經(jīng)糖皮質(zhì)激素和（或）硫唑嘌呤的充分治療且在同時(shí)服用溴吡斯的明60 mg、tid。

1.2病情觀察標(biāo)準(zhǔn)

停用溴吡斯的明前進(jìn)行《改良的美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)QMG量表（MGFA-QMG）》[1]、《徒手肌力量表（MMT）》[2]和《MG日常生活量表(MG-ADL)》[3]評(píng)定；停用1個(gè)月后隨訪時(shí)重復(fù)上述評(píng)定。MGFA-QMG主要反映MG患者的疲勞耐受性；MMT主要反映徒手肌力；MG-ADL則反映疾病對(duì)生活狀態(tài)的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)示，經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布；治療前、后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，p＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

共觀察了15例患者，其中男性9例、女性6例，年齡17～76歲，平均（36.2±16.5）歲；病程1～9年，平均（2.47±2.43）年；根據(jù)美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)（MGFA）分型標(biāo)準(zhǔn)[1]，II型8例、III型7例。15例患者均經(jīng)免疫抑制劑充分治療并取得良好療效，除1例已停用免疫抑制劑外，其余14例在服用小劑量潑尼松，其中2例聯(lián)用硫唑嘌呤50 mg、bid。

所有15例患者停用溴吡斯的明后自覺(jué)癥狀無(wú)明顯變化。15例患者停用藥物前及停用1個(gè)月后的MGFA-QMG、MMT和MG-ADL評(píng)分見(jiàn)表1，各項(xiàng)評(píng)分在停用前、后均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

3討論

現(xiàn)代觀點(diǎn)認(rèn)為，MG的臨床癥狀與神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿（ACh）受體的功能和（或）數(shù)量下降有關(guān)，主要由體液免疫、細(xì)胞免疫以及補(bǔ)體等自身免疫異常所致。因此，治療環(huán)節(jié)主要包括兩個(gè)層面，即增加突觸傳遞和抑制自身免疫，前者屬于對(duì)癥治療，不涉及MG的發(fā)病實(shí)質(zhì)，起效快、但不持久；后者針對(duì)病因，起效相對(duì)緩慢、但可持久改善和穩(wěn)定MG病情。

使用膽堿酯酶抑制劑作為增加突觸傳遞的藥物治療MG最早可追溯到20世紀(jì)30年代，目前在臨床上最常用的口服藥物是溴吡斯的明。雖然MG患者突觸間隙的膽堿酯酶并不增多，但抑制此酶活性可使ACh降解減慢并使ACh和受體結(jié)合的時(shí)間延長(zhǎng)，從而代償受體結(jié)合點(diǎn)的不足而緩解肌無(wú)力癥狀。溴吡斯的明可改善MG患者的肌無(wú)力癥狀，但這并不意味著患者應(yīng)永久服用該藥。隨著MG患者接受充分的免疫抑制治療并獲得穩(wěn)定、良好的反應(yīng)，可考慮停用吡啶斯的明。MGFA在評(píng)價(jià)MG“治療后狀態(tài)”時(shí)將“輕微癥狀-1（minimal manifestations-1， MM-1）”定義為“在使用某種免疫抑制劑、但不使用膽堿酯酶抑制劑治療的情況下僅具有非常輕微癥狀的狀態(tài)”，而“藥物性緩解（pharmacologic remission， PR）”也將服用膽堿酯酶抑制劑者排除在外。如果患者不能停用膽堿酯酶抑制劑，即使癥狀有明顯改善也只能歸于“治療后狀態(tài)”相對(duì)較差的MM-2或MM-3，說(shuō)明在MG治療中并未要求將溴吡斯的明保留到最后甚或終生服用，其應(yīng)用應(yīng)取決于免疫治療的效果和病情是否控制穩(wěn)定。

本研究選擇了15例病情穩(wěn)定的全身型MG患者，在進(jìn)行MGFA-QMG、MMT和MG-ADL評(píng)分后停用溴吡斯的明，1個(gè)月后重復(fù)評(píng)估，所有患者均未訴病情加重，MGFA-QMG、MMT和MG-ADL評(píng)分也都沒(méi)有明顯變化。根據(jù)MGFA對(duì)“治療后狀態(tài)”的定義，這些患者均可歸為“藥物性緩解”，其中14例可進(jìn)一步歸為“MM-1”，另1例是否達(dá)到“完全穩(wěn)定緩解”或“MM-0”還需隨訪1年。本研究結(jié)果說(shuō)明，對(duì)于免疫治療反應(yīng)好且病情穩(wěn)定改善的MG患者可完全停用溴吡斯的明，而MG患者不再依賴該藥則是評(píng)價(jià)免疫治療是否成功的指標(biāo)之一。

目前，在應(yīng)用溴吡斯的明治療MG上還存在一些誤區(qū)，有的忽略免疫治療的重要作用而盲目增加溴吡斯的明劑量，有的已非病情所需但仍長(zhǎng)期服用。作為間接增加突觸傳遞的藥物，長(zhǎng)期服用溴吡斯的明會(huì)使其療效下降，而在患有呼吸系統(tǒng)疾病的MG患者中甚至?xí)稹胺闯，F(xiàn)象（paradoxical response）”，即減量或停用后反而會(huì)使患者癥狀改善。此外，雖然溴吡斯的明比較安全，但仍有研究表明長(zhǎng)期使用可引起神經(jīng)毒性相關(guān)副反應(yīng)[4]。因此，在進(jìn)行充分免疫抑制治療的前提下，應(yīng)盡量以最小劑量的溴吡斯的明達(dá)到最大的對(duì)癥治療效果；一旦病情穩(wěn)定改善，可考慮嘗試在保留免疫抑制劑的基礎(chǔ)上停用該藥。

總之，合理使用溴吡斯的明對(duì)減少可能的不良反應(yīng)和指導(dǎo)充分的免疫抑制治療至關(guān)重要，在免疫抑制治療效果較好的患者中可考慮停用溴吡斯的明，即使患者在停用后確有肌無(wú)力癥狀加重也不必?fù)?dān)心，只要恢復(fù)服用即可，同時(shí)注意調(diào)整患者的免疫治療方案，以期獲得滿意療效。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2011-02-01）