治療骨科術(shù)后深靜脈血栓的藥物經(jīng)濟學(xué)設(shè)計要點

摘 要 目的：以骨科術(shù)后深靜脈血栓的藥物治療為例，探討藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計的方法學(xué)要點。方法：對骨科術(shù)后深靜脈血栓藥物治療的經(jīng)濟學(xué)評價文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)綜述，并歸納出藥物經(jīng)濟學(xué)設(shè)計的方法學(xué)要點進(jìn)行討論。結(jié)果與結(jié)論：骨科溶栓藥物的經(jīng)濟學(xué)評價設(shè)計時需考慮對照選擇、研究時限、試驗場所、成本測量、結(jié)果定義和數(shù)據(jù)來源等方法要點，在進(jìn)行其它藥物經(jīng)濟學(xué)研究前還需要結(jié)合具體研究目的和條件對這些要點進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計。

關(guān)鍵詞藥物經(jīng)濟學(xué) 研究設(shè)計 方法學(xué)要點

中圖分類號：R956；R973.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2011)06-0285-04

深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis， DVT)是指血液在深靜脈腔內(nèi)不正常凝結(jié)，從而阻塞靜脈腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，常繼發(fā)于外傷、手術(shù)和腫瘤等疾病，其中骨科大手術(shù)是深靜脈血栓形成的極高危因素。骨科術(shù)后深靜脈血栓若不及時治療可能導(dǎo)致致死性肺栓塞和血栓形成后綜合征等嚴(yán)重臨床后果，造成患者勞動力喪失、生活質(zhì)量下降和疾病負(fù)擔(dān)增加。筆者以骨科術(shù)后深靜脈血栓的治療為例，通過對骨科術(shù)后深靜脈血栓藥物治療的經(jīng)濟學(xué)評價文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)綜述，從而歸納出藥物經(jīng)濟學(xué)評價設(shè)計階段需要考慮的方法學(xué)要點，同時也為其它藥物經(jīng)濟學(xué)研究提供借鑒。

1材料與方法

1.1文獻(xiàn)來源

通過Cochrane Library、PubMed、Embase三大醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫檢索骨科大手術(shù)后防治DVT的藥物經(jīng)濟學(xué)文獻(xiàn)。為了研究最新進(jìn)展，將時限設(shè)定為最近10年（2000-2010年）。排除單獨的成本研究、臨床試驗報告和綜述以及經(jīng)濟學(xué)評價方法描述不完整的文獻(xiàn)。

1.2研究內(nèi)容

本文主要以骨科術(shù)后深靜脈血栓的藥物治療為例，對藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計的方法學(xué)要點進(jìn)行討論。Avorn等[1] 指出，在靜脈血栓預(yù)防藥物的經(jīng)濟學(xué)研究文獻(xiàn)中，方法學(xué)上的設(shè)計會對結(jié)果產(chǎn)生很大的影響。以藥物防治骨科術(shù)后深靜脈血栓為例，許多要點如經(jīng)濟學(xué)分析的研究角度（全社會角度還是醫(yī)保支付方）、試驗數(shù)據(jù)的限制（如研究時限的長短）、結(jié)果的定義（治療失敗的臨床后果以及不良反應(yīng)）和成本的測量方法等都會影響經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果。因此，在描述藥物的臨床和經(jīng)濟性的評價研究中，一些方法學(xué)要點需要納入考慮，見表1。

2結(jié)果

本研究共納入了20篇藥物經(jīng)濟學(xué)文獻(xiàn)[2～21]。其中有15篇選擇不同藥物進(jìn)行比較，其余5篇是不同治療方案之間的比較。20篇文獻(xiàn)全部采用了決策分析模型，研究時限分為短期（90 d）和長期（5年）。研究結(jié)果均出自西歐和北美國家，且主要采用社會/國家衛(wèi)生服務(wù)角度（6篇）和醫(yī)保支付方的角度（14篇）。按照上文所述的各方法學(xué)要點，作具體論述如下。

2.1對照方案的選擇

在藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，對照方案的選擇十分關(guān)鍵，對照藥物不同，結(jié)果可能出現(xiàn)差異。對照方案的選擇包括標(biāo)準(zhǔn)方案（最有效的藥物或方法）、常規(guī)方案（最常用的藥物或方法）、最小成本方案、安慰劑和空白對照等形式。臨床試驗是為了驗證試驗藥物的有效性和安全性，因此，與安慰劑比較是其最理想的對照選擇。然而，藥物經(jīng)濟學(xué)評價則不同，它是基于適應(yīng)證相同的不同藥物或者不同治療方案之間的比較，因此，選擇常規(guī)方案和標(biāo)準(zhǔn)治療更具有經(jīng)濟性的意義。例如，在深靜脈血栓的抗凝治療方案中，依諾肝素是臨床醫(yī)療實踐中應(yīng)用廣泛的一種低分子肝素，在與華法林、肝素比較的眾多文獻(xiàn)分析中都顯示具有經(jīng)濟性，是美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，在設(shè)計治療深靜脈血栓的新的藥物經(jīng)濟學(xué)方案時最好采用依諾肝素這一標(biāo)準(zhǔn)治療藥物為對照方案。在本研究納入的15篇比較不同藥物經(jīng)濟性的文獻(xiàn)中，有13篇都采用了依諾肝素為對照方案。

藥物經(jīng)濟學(xué)研究也可以使用安慰劑對照或者空白對照，此時試驗藥物或方案往往是作為現(xiàn)有治療的一種補充治療手段，或者所針對的疾病仍無有效的治療干預(yù)措施。例如，在深靜脈血栓的抗凝治療方案中，在常規(guī)治療期后選擇繼續(xù)延長一段時期服用抗凝藥物，這種治療方案屬于新的治療方案的嘗試，不是完全替代現(xiàn)有的方案。因此，在這段延長期內(nèi)可以采取空白對照。

2.2研究時限

一項臨床研究的研究時限往往可以設(shè)定為患者的住院期間、臨床事件的發(fā)作期或是患者的整個生命周期，它取決于研究疾病的種類、治療目標(biāo)和預(yù)期產(chǎn)出。臨床試驗數(shù)據(jù)所描述的時間范圍常常比患者、醫(yī)師和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)家所關(guān)注的時間范圍要短一些。在治療深靜脈血栓的研究中，由于人為地規(guī)定了較短的研究時限，只能收集在給定住院治療期間所發(fā)生的臨床數(shù)據(jù)，要想獲得試驗后數(shù)月或數(shù)年的可能受益和風(fēng)險，就要通過決策分析模型外推獲得。當(dāng)用模型法評價治療期后某一嚴(yán)重疾病狀態(tài)（如肺栓塞、血栓后綜合征）在長期的發(fā)作和影響時，除了列出長期治療的模擬時限，還要列出短期的原始數(shù)據(jù)和研究時限。

2.3試驗場所

試驗場所的差異對試驗結(jié)果的外推有很大影響。外推包括兩種情形：1）將藥物在一國的試驗數(shù)據(jù)應(yīng)用到另一國的研究中。由于國與國之間可能存在很大差異，如不同的人群種族、醫(yī)療環(huán)境和健康水平等，這些因素都可能使藥物的治療效果發(fā)生變化。因此，在本國的研究中引用藥物在他國的臨床數(shù)據(jù)時需要謹(jǐn)慎。2）將理想環(huán)境下的數(shù)據(jù)推廣到實際醫(yī)療環(huán)境中。 與實際醫(yī)療環(huán)境相比，在理想環(huán)境下患者會得到更高水平的監(jiān)測和護(hù)理，能更好地發(fā)現(xiàn)和控制不良事件的發(fā)生。因此，理想條件下的“療效”應(yīng)謹(jǐn)慎地推廣為實際環(huán)境中的“效果”。比如，Capri 等[2]在比較依諾肝素和磺達(dá)肝素的經(jīng)濟性時，藥物的安全、有效性數(shù)據(jù)來自美國和北歐的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，這時就需假定意大利的環(huán)境背景與文獻(xiàn)發(fā)表國家相同，該藥物在意大利具有相同的安全性、有效性，再將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)應(yīng)用到意大利的醫(yī)療環(huán)境中進(jìn)行研究。

2.4結(jié)果定義

在預(yù)防血栓的抗凝藥物研究中可能存在多種結(jié)果：出血這一不良反應(yīng)可能是輕微的也可能致命；藥物預(yù)防失敗可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺栓塞也可能只是無癥狀的遠(yuǎn)端靜脈血栓。這些嚴(yán)重程度不同的臨床結(jié)果會對患者產(chǎn)生不同的臨床和經(jīng)濟影響。因此，在藥物經(jīng)濟學(xué)研究中一定要考慮觀察的臨床結(jié)果是如何確定和選擇的。以預(yù)防失敗導(dǎo)致的臨床后果為例，無癥狀的遠(yuǎn)端靜脈血栓的發(fā)生對患者產(chǎn)生的臨床影響和成本花費都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如肺栓塞對患者的影響，雖然前者也是一個相關(guān)的臨床結(jié)果，但是其重要程度比后者小得多，因此，后者更應(yīng)被指定為觀察的臨床結(jié)果。

臨床結(jié)果的指標(biāo)選擇與研究時限也有關(guān)系。從給藥至90 d可定義為短期時限，這個時期應(yīng)主要關(guān)注的臨床結(jié)果是有癥狀的深靜脈血栓形成、肺栓塞和大出血；從91 d至5年可定義為長期時限，這個時期主要關(guān)注的臨床結(jié)果是靜脈血栓復(fù)發(fā)率和血栓形成后綜合征。除了定義與疾病相關(guān)的臨床結(jié)果，研究中還應(yīng)定義或測量與患者健康相關(guān)的效用結(jié)果，如獲得生命年（LYG）和生命質(zhì)量調(diào)整年（QALY）。

2.5成本測量

藥物經(jīng)濟學(xué)研究中的成本測量范圍很廣，包括直接成本、間接成本和隱性成本，理論上一切與治療相關(guān)的資源消耗都應(yīng)計算。而在具體的研究中，成本測量范圍可以適當(dāng)調(diào)整，如在骨科抗凝藥物研究中，由于研究對象多為老年患者，已經(jīng)退休或無工作的情況占大多數(shù)，不存在勞動力的損失，因此患者的間接成本不考慮在內(nèi)，只測量直接醫(yī)療成本。以治療深靜脈血栓為例，成本測量范圍包括預(yù)防成本、診斷和治療深靜脈血栓、診斷和治療肺栓塞、疑似靜脈血栓的診斷成本、確診靜脈血栓的治療成本、不良反應(yīng)成本和長期并發(fā)癥成本等。

成本測量的方法就是將各成本項目的花費總和起來，可以用公式“總成本=單位成本（資源單位價格）×資源使用量”來計算。單位成本可以采用兩種形式體現(xiàn)，一種是平均單位價格，如次均檢查費用、日均住院費用和次均門診費用等；一種是明細(xì)單位價格，即逐項計算各項具體醫(yī)療資源和勞務(wù)的費用。藥品費用、檢查費用、住院費用的單位成本可以從本國醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)價格表或醫(yī)院調(diào)研數(shù)據(jù)中獲得，而管理費用（護(hù)理、給藥和出診）往往是用專家調(diào)查法或從文獻(xiàn)中提取獲得。

2.6數(shù)據(jù)來源

文中所納入的20篇文獻(xiàn)全部采用了決策分析模型。當(dāng)大量基礎(chǔ)數(shù)據(jù)不易得到、研究時限很長且研究預(yù)算受約束時，模型法便十分有用。利用決策分析模型進(jìn)行經(jīng)濟學(xué)評價要利用所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，不僅有效果數(shù)據(jù)，還應(yīng)包括資源利用數(shù)據(jù)、單位成本數(shù)據(jù)、健康相關(guān)生命質(zhì)量和偏好數(shù)據(jù)等。很少出現(xiàn)所有數(shù)據(jù)都來自一個單一來源的情形，一般都必須從多個不同的來源獲得所需要的數(shù)據(jù)。在骨科術(shù)后抗凝藥物經(jīng)濟學(xué)評價的決策分析模型中，效果數(shù)據(jù)就是各種臨床結(jié)果的發(fā)生率（如早期DVT、PE的發(fā)生率，大出血的發(fā)生率，以及后期VTE復(fù)發(fā)率和PTS發(fā)生率），這些效果數(shù)據(jù)主要來源于隨機臨床試驗、觀察性研究、文獻(xiàn)系統(tǒng)評價和流行病學(xué)調(diào)查；健康效用數(shù)據(jù)主要來自文獻(xiàn)；資源利用和單位成本數(shù)據(jù)主要來自本國醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)、本國醫(yī)院調(diào)研數(shù)據(jù)或診斷調(diào)查組（DRG）以及醫(yī)保數(shù)據(jù)庫。當(dāng)這些來源均無法獲得數(shù)據(jù)時則可采用專家問卷調(diào)查和參考其它經(jīng)濟學(xué)文獻(xiàn)。

3結(jié)語

除了文中所論述的各方法學(xué)要點以外，確定合適的樣本量也是藥物經(jīng)濟學(xué)研究設(shè)計的一個重要方面。因為樣本量的大小可以決定不同試驗方法的成本是否具有顯著差異以及臨床更優(yōu)方案的成本效果比是否更顯著地低于預(yù)定參考值。本研究中文獻(xiàn)均采用模型法，樣本量直接假定為1 000人的隊列，避開了樣本量的計算。而在以臨床試驗為基礎(chǔ)的藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，樣本量需要通過經(jīng)濟學(xué)樣本估算公式獲得。而當(dāng)估算公式中的各個參數(shù)難以獲得時，每組患者樣本量應(yīng)不得低于按臨床試驗或隊列研究樣本量估計公式計算的樣本量。

目前，國內(nèi)針對骨科術(shù)后DVT治療的藥物經(jīng)濟學(xué)文獻(xiàn)極少，但隨著抗血栓藥物在我國的廣泛應(yīng)用，新型抗血栓藥物如利伐沙班、達(dá)比加群酯等在我國的應(yīng)用，治療骨科術(shù)后DVT的藥物經(jīng)濟學(xué)研究也會越來越多，故在設(shè)計新的藥物經(jīng)濟學(xué)研究時，需要像國外的藥物經(jīng)濟學(xué)研究那樣，考慮對照選擇、研究時限、試驗場所、成本測量、結(jié)果定義和數(shù)據(jù)來源等方法要點，并結(jié)合具體研究目的和條件對這些要點進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計。

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（收稿日期：2011-04-06）