過渡金屬催化的碳鎂化反應研究進展*

徐 衍， 李戰雄， 鄧敏智， 楊 軍

(1. 蘇州大學 紡織與服裝工程學院，江蘇 蘇州 215021； 2. 中國科學院 上海有機化學研究所，上海 200032)

金屬碳化反應是碳-碳不飽和鍵對碳金屬鍵的插入反應，該反應在形成新的碳-碳鍵的同時，還生成了新的碳金屬鍵[1]。由于格氏試劑制備方便，原料易得且反應活性高，碳鎂化反應已成為金屬碳化反應的研究熱點之一。

碳鎂化反應中的格氏試劑和炔(烯)烴易得、操作簡單且區域選擇性好，在有機合成中有著廣泛的用途[2～5]。早在1948年Fuson和Porter[6～9]就報道了烯烴的碳鎂化反應。簡單的有機鎂化合物(如格氏試劑)對分子間的碳-碳不飽和鍵的加成是很難進行的，而當反應在分子內發生時則較容易進行[10～16]。如Kandil和Dessy[11]報道的炔烴分子內碳鎂化反應，1經過碳鎂化生成烯基鎂碘化鎂，再經過水解生成4(Scheme 1)。

隨著研究的不斷深入，有機鎂化合物對碳-碳不飽和鍵的加成反應的速度緩慢限制了其發展。從上個世紀50年代至今，化學家們發展了一系列的方法來提高有機鎂化合物與碳-碳不飽和鍵反應過程中的活性，主要途徑可以分為三個方面：(1)添加過渡金屬催化劑來提高反應活性；(2)利用帶有高活性的醇、胺等官能團化的烯(炔)烴底物進行反應；(3)利用帶有活潑的有機鎂化合物進行反應。在這三種方法中，添加過渡金屬催化劑來提高碳鎂化反應活性是最簡明有效的方法。該法不僅能提高反應活性，而且還可很好的進行區域選擇性調控。

本文綜述了過渡金屬(鋯、鐵、銅、錳)催化的碳鎂化反應以及該反應在不同底物、不同反應條件下產物的區域或立體選擇性，并介紹了碳鎂化反應在有機合成中的應用。

Scheme1

Scheme2

R=H， yield 70%， 9∶10=95 ∶5； R=Me, yield 80%， 9∶10=11 ∶89

Scheme3

R=H， yield 75%， 12∶13>99 ∶ 1； R=Me, yield 65%， 12∶13=97 ∶3

R=H， yield 55%， 15∶16=85 ∶ 15； R=Me, yield 38%， 15∶16=65 ∶35

Scheme4

1 過渡金屬催化的碳鎂化反應

1.1 鋯催化劑

最早的鋯催化烯烴的碳鎂化反應是由Dzhemilev[17～19]報道的，此后Hoveyda等[20～31]對鋯催化普通烯烴的碳鎂化反應進行了較系統的研究，于1991年[20]報道了在鋯試劑催化下普通烯烴與格氏試劑的碳鎂化反應(Scheme 2)。該反應中格氏試劑的碳負離子進攻5的2-位后形成烷基氯化鎂中間體，再與親電試劑反應，以大于99 ∶1的區域選擇性得到產物。

碳鎂化反應的區域選擇性多有文獻報道，而有關立體選擇性的報道相對較少。Hoveyda等[20]研究了鋯催化烯丙醇(醚)與格氏試劑的碳鎂化反應(Scheme 3)。在該此反應中，當底物是烯丙醇時所得產物以9為主；而當底物是烯丙醚時所得產物以10為主。其原因是，在反應過程中烯丙位的氧原子作為Lewis堿與Mg發生了配位，由此提高了反應的立體選擇性。

Hoveyda等[21]進一步研究了鋯催化高烯丙醇(醚)與格氏試劑的碳鎂化反應(Scheme 4)，當底物為反式高烯丙醇(醚)時，產物以反式為主，立體選擇性很好。而當底物為順式高烯丙醇(醚)時，立體選擇性以及產率都相對下降。

一般而言，對于端位含有雙鍵的分子而言，在鋯催化下發生的加成反應中，碳負離子總是能夠選擇性較好的進攻雙鍵的2-位，得到相應的加成產物。

1．2 鐵催化劑

Nakamura等[32]報道了17在催化量鐵存在下的順式碳鎂化反應(Scheme 5)，區域選擇性好。Ready等[33]報道了鐵催化下炔醇類的順式碳鎂化反應(Scheme 6)，選擇性亦很好。格氏試劑中的碳負離子進攻20的4-位后高區域選擇性的得到取代烯丙醇。作者也研究了其它的過渡金屬催化劑，如Co(OAc)2和Ni(acac)2也有催化活性，但在該反應中催化活性不如鐵催化劑高。Hayashi等[34]報道了在催化量卡賓[1,3-bis-(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene]存在下鐵催化的芳基格氏試劑與炔烴的碳鎂化反應(Scheme 7)。該反應以順式碳鎂化反應為主，順反比為89 ∶11，格氏試劑中碳負離子主要進攻23的2-位，產物以2-位為主，區域選擇性好。

1．3 銅催化劑

Normant等[35]報道了在催化量銅存在下乙炔與烷基格氏試劑的順式碳鎂化反應(Scheme 8)，以較好的區域選擇性得到順式烯丙醇衍生物。Wang等[36]報道了銅催化下芳基格氏試劑對30的碳鎂化反應(Scheme 9)。在銅催化下發生了順式碳鎂化反應后，所得的烯基鎂中間體與磺酰亞胺加成后，以55%的收率區域選擇性較好的構建了一個含四取代烯烴結構的烯丙胺衍生物。

Duboudin等[37～39]對銅催化的丙炔醇及其衍生物與各種格氏試劑的碳鎂化反應做了較系統的研究(Scheme 10)。格氏試劑中的碳負離子主要進攻炔醇中的2-位，產物以2-位為主。該反應是一個反式碳鎂化反應，且區域選擇性好。麻生明等[40]報道了銅催化下格氏試劑對二級末端炔丙醇的碳鎂化反應(Scheme 11)。當格氏試劑以THF為溶劑時，得到以反式碳鎂化為主的產物。格氏試劑中碳負離子主要進攻36的2-位。當格氏試劑以甲苯為溶劑時，得到順式碳鎂化為主的產物，格氏試劑中碳負離子主要進攻36中的3-位，產物以3-位為主，兩者都有較好的區域選擇性。

由上可知，銅催化劑是碳鎂化反應中十分重要的催化劑。銅催化的碳鎂化反應往往應用于炔醇類等含有活潑羥基的底物，在這一條件下發生的碳鎂化反應大多是反式碳鎂化反應，究其原因或可歸結為炔醇中的羥基在反應中作為路易斯堿會起到配位作用，使得格氏試劑中的碳負離子對碳-碳三鍵加成后形成的烯基負離子與醇鎂結合生成內烷氧基烯基鎂的絡合物，穩定性大大增加，由此促使反應向反式碳鎂化方向進行。

17 18 19(yield 56%～96%)

Scheme5

Scheme6

24∶25∶26=88 ∶ 11 ∶ 1

Scheme7

Scheme8

Scheme9

Scheme10

37∶38=92 ∶8 or 37∶38=7 ∶93

Scheme11

Scheme12

Scheme13

Scheme14

Scheme15

1.4 錳催化劑

Oshima等[42～44]對錳催化的碳鎂化反應進行了較深入的研究，于1996年[41]報道了在催化量錳存在下烯丙基格氏試劑的碳鎂化反應(Scheme 12)。格氏試劑中的碳負離子進攻39的4-位碳，區域選擇性好的得到順式產物。1998年他們還報道[42]在催化量錳存在下苯基格氏試劑與芳基炔烴的碳鎂化反應(Scheme 13)，區域選擇性好并得到順式三取代烯烴。

1.5 其它催化劑

除以上常用的催化劑外，還有鎳催化劑[45～48]，鉻催化劑[49～51]，鈦催化劑[52,53]及銀催化劑[54]等應用于碳鎂化反應的報道。最近，Kambe等[48]報道了鎳催化下芳基格氏試劑對45的碳鎂化反應(Scheme 14)，格氏試劑中碳負離子區域選擇性好進攻45的2-位碳，打開三元環后與親電試劑反應，以良好收率得到產物47。

Oshima等[51]報道了鉻催化下苯基格氏試劑對48的碳鎂化反應(Scheme 15)，高選擇性的得到了順式碳鎂化產物；Otsuka等[52]報道了鈦催化下格氏試劑對50的碳鎂化反應(Scheme 16)，格氏試劑中的碳負離子進攻51的4-位碳，區域選擇性好；Kambe等[54]報道了銀催化下格氏試劑對端位炔的碳鎂化反應(Scheme 17)，格氏試劑中碳負離子進攻炔烴的端位碳，區域選擇性好的得到順式產物。

2 碳鎂化反應的應用

由于過渡金屬催化劑催化的碳鎂化反應有很好的區域選擇性，因此碳鎂化反應可應用于有機合成中。Yoshida等[55]利用銅催化的碳鎂化反應方便的合成了類Tamoxifen(Scheme 18)，區域選擇性好的順式碳鎂化反應在此合成中是關鍵步驟；Reider等[56]利用鎳催化的碳鎂化反應高收率、高選擇性的合成了CDP840(Scheme 19)； Hayashi等[34]利用鐵催化的碳鎂化反應合成了四取代的烯烴(Scheme 20)，區域選擇性好的得到順式碳鎂化產物，以良好收率得到四取代烯烴；Miginiac等[53]利用鈦催化的碳鎂化反應合成了一系列的天然萜類化合物(Scheme 21)，烯丙基格氏試劑與異戊二烯發生插入反應，區域選擇性好。

Scheme16

Scheme17

Scheme18

Scheme19

Scheme20

Scheme21

3 結論與展望

綜上所述，在過渡金屬催化下的格氏試劑可與烯烴、炔烴(炔醇)等含有碳-碳不飽和鍵的化合物發生加成反應，反應的區域選擇性或立體選擇性可由所選擇的過渡金屬催化劑所調控，碳鎂化反應后所得中間體為新的格氏試劑，可與多種親電試劑繼續發生反應。當該反應用于有機合成時，可一步構建多取代的烯烴，烯丙醇，烯丙胺等重要合成中間體，可以預期該反應的應用將越來越廣泛。隨著金屬有機化學研究的不斷進展，新的催化劑和配體不斷涌現，在這些新的催化條件下，研究碳鎂化反應的選擇性并提高碳鎂化反應的收率將成為研究的熱點，同時如何將該反應更好的應用于全合成也將是一個十分重要的研究課題。

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