L-脯氨酸催化的硝基烷烴與醛的縮合反應*

楊建鑫， 呂 霞， 陸偉棟， 董 菁， 施小新

(華東理工大學 藥學院 制藥工程系,上海 200237)

硝基烯烴是一類十分重要的有機合成中間體[1～6]，通常由硝基烷烴經Henry反應得到β-硝基醇，再經脫水而得[7～9]。Henry反應可在有機或無機堿催化下于低溫進行[10～12]，而Henry反應的產物β-硝基醇則需在酸或堿催化下經高溫(回流)脫水生成硝基烯烴[13，14]。在硝基烯烴的合成中，Henry反應和β-硝基醇脫水反應可分步進行或“一鍋法”完成，但兩種方式中均需加熱，因此，應盡可能使用弱堿和弱酸作為反應的催化劑，從而使反應的收率更高，并使反應的應用范圍更加廣泛。

最近，我們在研究硝基烷烴和醛的“一鍋法”法合成硝基烯烴的過程中發現近中性的氨基酸可作為較理想的催化劑，尤其是L-脯氨酸對反應的催化效果最為理想。

本文研究了氨基酸催化的醛(1a～1i)與硝基甲烷(2)或硝基乙烷(3)的縮合反應，高產率(77%～95%)地合成了一系列的硝基烯烴4a～4i和5a,5b,5e,5g，5h(Scheme 1),其結構經1H NMR， IR和MS表征。并考察了各種氨基酸對4e產率的影響，結果發現以L-脯氨酸為催化劑時，其用量(0.1 eq)較低，且催化活性最強，4e產率達91%。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

SWG X-4型顯微熔點儀；Bruker ADVANCE 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；NICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 5989A型質譜儀。所用試劑均為分析純。

+(or(or)5a, 5b, 5e, 5g, 5h

Scheme1

1．2 4的合成(以4a為例)

在反應瓶中加入3，4-二甲氧基苯甲醛(1a)5.00 g(30 mmol)和230 mL，攪拌使其溶解，加入L-脯氨酸0.35 g(3 mmol)，回流反應(TLC跟蹤)。蒸干硝基甲烷，殘余物用乙酸乙酯(30 mL)和水(10 mL)溶解，分液，水相用少量乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水MgSO4干燥，蒸干溶劑得深棕色固體，用乙醇/水重結晶得黃色固體4a;1H NMRδ： 3.94(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.92(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.01(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.18(dd,J=8.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.54(d,J=13.6 Hz, 1H), 7.97(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 130, 3 000, 1 635, 1 600, 1 495, 1 340, 1 260, 1 225, 1 160, 1 145, 1 015, 805 cm-1； EI-MSm/z(%)： 209(M+, 100), 178(6), 162(48), 147(16), 133(7), 119(11)。

用類似的方法合成4b～4i和5a,5b,5e,5g，5h(除4i為黃色液體外，其余均為黃色固體)，其表征結果[15]與Scheme 1預期結構相符。

2 結果與討論

2．1 氨基酸的催化活性

以3-吲哚甲醛(1e)和2的反應為模板，考察不同氨基酸對反應的催化活性，結果見表1。從表1可見，各種氨基酸均能催化1e和2的反應，生成相應的產物4e，但L-脯氨酸的催化活性最強，不僅用量較小，而且副反應少，收率明顯較高。

2．2 L-脯氨酸催化的醛與硝基烷烴的縮合反應

L-脯氨酸催化1a～1i與2或3的反應結果見表2，表征結果[15]與Scheme 1預期相吻合。

2．3 氨基酸構型對反應的影響

對同一種氨基酸而言，其立體構型對反應幾乎沒有影響，即使用L-型、D-型或DL-型氨基酸對反應的速度和收率沒有影響。但由于天然的氨基酸是L-構型，價格較便宜，本文研究均使用L-型氨基酸作催化劑。

表1 氨基酸對1e和2反應的催化活性Table 1 Catalytic activities of amino acids on the reaction between 1e and 2

表2 L-脯氨酸催化的醛與硝基烷烴的縮合反應結果Table 1 Condensation results of L-proline-catalyzed nitroalkanes with aldehydes

2．4 硝基烯烴的順、反構型

在L-脯氨酸催化下，醛與硝基烷烴反應所生成的硝基烯烴的幾何構型都為反式，即(E)-型，而且反應的順反選擇性很高，1H NMR分析表明，產物中幾乎不含順式異構體，反式含量都在99%以上。

3 結論

通過L-脯氨酸催化硝基甲烷或硝基乙烷與各種醛的“一鍋”反應，合成了一系列硝基烯烴。與文獻方法相比，主要優點是L-脯氨酸是一種近中性的化合物，本文報道的方法適用于一些對強堿或強酸較敏感的化合物的合成。而且L-脯氨酸的用量較小，反應后處理簡單，收率很高，產物的順反選擇性也很高。

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[15] 4b:1H NMRδ： 6.07(s, 2H), 6.88(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 7.08(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.48(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=13.5 Hz, 1H); IRν: 3 180, 2 920, 1 630, 1 600, 1 495, 1 340, 1 270, 1 100, 1 030, 970, 915, 810 cm-1； EI-MSm/z(%)： 193(M+, 100), 150(6), 146(78), 117(11), 89(38), 63(17)． 4c:1H NMRδ： 4.02(s, 3H), 7.08(dd,J=7.6 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.19(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.49～7.60(m, 1H), 7.74(dd,J=7.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.02(d,J=13.6 Hz, 1H), 8.20(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 100, 2 945, 1 625, 1 505, 1 490, 1 340, 1 260, 1 160, 1 020, 965, 745 cm-1； EI-MSm/z(%)： 179(M+, 100), 162(35), 131(44), 118(39), 105(19), 91(34), 77(41)． 4d:1H NMRδ： 3.87(s, 3H), 6.96(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.48～7.55(m, 3H), 7.98(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν： 3 150, 2 920, 2 830, 1 630, 1 602, 1 515, 1 340, 1 250, 1 170, 1 040, 960, 730, 705 cm-1； EI-MSm/z(%)： 179(M+, 56), 132(100), 121(17), 103(7), 89(30), 77(24)． 4e：1H NMRδ： 7.25～7.38(m, 2H), 7.54～7.62(m, 1H), 7.93(d,J=13.4 Hz, 1H), 7.96～8.02(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.40(d,J=13.4 Hz, 1H); IRν: 3 400, 3 100, 2 540, 1 615, 1 475, 1 303, 1 240, 1 175, 925, 800, 745 cm-1； EI-MSm/z(%)： 188(M+, 100), 171(8), 145(27), 141(70), 130(13), 115(91) , 104(10), 89(17)． 4f：1H NMRδ： 6.88(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.01(dd,J=7.5 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.30～7.41(m, 1H), 7.44(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.99(d,J=13.6 Hz, 1H), 8.14(d,J=13.6 Hz, 1H); IRν: 3 420, 2 925, 2 850, 1 620, 1 600, 1 495, 1 330, 1 245, 970, 755 cm-1； EI-MSm/z(%)： 165(M+, 34), 132(9), 118(100), 90(22), 77(10), 65(17)． 4g：1H NMRδ： 6.96(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.71(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.84(d,J=13.5 Hz, 1H), 8.03(d,J=13.5 Hz, 1H)； IRν: 3 365, 3 050, 2 510, 1 598, 1 485, 1 340, 1 255, 1 160, 970, 825 cm-1； EI-MSm/z(%)： 165(M+, 67), 148(9), 118(100), 107(15), 91(26), 65(28)． 4h:1H NMRδ： 3.90(s, 3H), 6.92(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.29(dd,J=8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.45(d,J=1.8 Hz, 1H), 7.89(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.99(d,J=13.5 Hz, 1H); IRν： 3 475, 3 050, 2 580, 1 605, 1 520, 1 490, 1 360, 1 295, 1 160, 1 015, 815 cm-1； EI-MSm/z(%)： 195(M+, 100), 148(55), 133(28), 105(12), 89(19), 78(11)． 4i:1H NMRδ： 1.15(d,J=6.8 Hz, 6H), 2.55～2.75(m, 1H), 7.18(d,J=13.5 Hz, 1H), 7.29(dd,J=13.5 Hz, 7.2 Hz, 1H)．5a：1H NMRδ： 2.50(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.94(s, 3H), 6.91～6.98(m, 2H), 7.14(dd,J=8.3 Hz， 1.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1H); IRν: 3 128, 2 926, 1 645, 1 600, 1 525, 1 340, 1 284, 1 118, 982, 926, 845 cm-1； EI-MSm/z(%)： 223(M+, 100), 224(12), 192(13), 176(75), 161(32), 146(30), 131(37), 91(27)．5b:1H NMRδ： 2.46(s, 3H), 6.05(s, 2H), 6.85(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.98(dd,J=8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H); IRν: 3 180, 2 920, 1 665, 1 598, 1 525, 1 418, 1 328, 1 260, 1 025, 995, 825 cm-1； EI-MSm/z(%)： 207(M+, 67), 103(100), 167(16), 160(73), 159(20), 131(23), 102(50), 77(60)．5e：1H NMRδ： 2.54(s, 3H), 7.27～7.38(m, 2H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.58(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.83(d,J=7.8 Hz， 1H), 8.53(s, 1H), 8.75(d,J=2.4 Hz, 1H); IRν: 3 400, 3 100, 1 630, 1 575, 1 475, 1 322, 1 280, 1 220, 1 105, 965, 750 cm-1； EI-MSm/z(%)： 202(M+, 100), 203(15), 157(22), 156(27), 155(79), 145(44),128(63)．5g：1H NMRδ： 2.48(s, 3H), 5.70(s, 1H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.7 Hz, 2H), 8.08(s, 1H); IRν: 3 300, 2 926, 1 650, 1 600, 1 435, 1 288, 1 200, 1 180, 1 190, 988, 835 cm-1; EI-MSm/z(%)： 179(M+, 61), 132(100), 133(20), 131(69), 121(33), 115(21)．5h：1H NMRδ： 2.47(s, 3H), 3.93(s, 3H), 6.16(s,1H), 6.95(d,J=1.4 Hz, 1H), 6.98(d,J=8.3 Hz, 1H), 7.04(dd,J=8.3 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.04(s, 1H); IRν: 3 525, 1 645, 1 545, 1 500, 1 500, 1 288, 1 178, 1 025, 998, 845 cm-1； EI-MSm/z(%)： 209(M+, 100), 210(12), 163(17), 162(89), 147(54), 131(26), 103(82), 91(45)．